お知らせ
2型糖尿病の分子機構と治療戦略 ［内科懇話会］
【司会】 片山茂裕（埼玉医科大学かわごえクリニック院長）
【演者】 門脇 孝（東京大学糖尿病・代謝内科教授）
糖吸収・排泄調節系に分類されるSGLT2阻害薬については，日本糖尿病学会および日本糖尿病協会のホームページに「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が掲載され，脱水，インスリンやSU薬と併用した場合の重症低血糖，高齢者への投与などについて注意が喚起されている
カロリー制限，運動，アディポネクチンが長寿の源と考えられる
アディポネクチン受容体作動薬（AdipoRon）には，骨格筋や肝臓での糖・脂質代謝改善効果，脂肪組織の炎症抑制効果や血管内皮機能改善効果などがあり，肥満に伴う諸疾患の改善や健康長寿に資する可能性がある
◉ 経口血糖降下薬とその特徴
スルホニル尿素薬（SU薬）は最も古くから使用されている経口血糖降下薬です。ビグアナイド（BG）薬は長い間使われませんでしたが，乳酸アシドーシスを起こしにくいタイプのBG薬が使われるようになりました。その後，α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI），チアゾリジン薬，グリニド薬が使用され，そして現在，患者の50～60％に使われているのがDPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬で，2014年4月にはSGLT2（sodium-glucose co-transporter 2）阻害薬が上市されました。現在，日本糖尿病学会（JDS）では，経口血糖降下薬をインスリン抵抗性改善系，インスリン分泌促進系，糖吸収・排泄調節系の3つのカテゴリーにわけています（図1）。
▼インスリン抵抗性改善系
本系の薬剤は皮下脂肪に発現しているPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）γを強く活性化し，皮下で多数の小型の脂肪細胞をつくります。内臓脂肪も受動的にエネルギー流入が減って小型となり，アディポネクチン分泌が亢進します。このように，脂肪細胞に働くことで脂肪細胞の質を良くし，骨格筋・肝臓でのインスリン感受性を改善するのがチアゾリジン薬です。しかし，チアゾリジン薬には体液貯留による浮腫（心不全には禁忌），食欲亢進による肥満の助長，あるいは骨髄の間葉系細胞のPPARγに作用し，骨芽細胞になるはずの細胞が一部脂肪細胞に分化することによる，閉経後の女性における骨量低下・骨折増加などの副作用が知られています。そこで，チアゾリジン薬は，インスリン抵抗性が強かったり，心血管イベントを1度起こした人の血管保護をめざした二次予防などに用いられます。BG薬は，肝臓で糖新生を抑制する薬剤で，筋肉あるいは脂肪細胞には働きません。乳酸アシドーシスの問題を除くと比較的安全に使える薬剤です。
▼インスリン分泌促進系
従来，SU薬とグリニド薬が使われていました。インスリン分泌を促すという点では良い薬ですが，グルコースが正常になってもインスリンを分泌し続けるため，低血糖が起こりやすいのです。低血糖が起こると食欲が亢進して，体重増加も起こしやすく，低用量で用いられたり，用いる頻度も減ってきました。一方，インクレチン関連薬は低血糖や肥満を起こしにくいことから，効果が期待されています。インクレチンはDPP-4により分解されます。DPP-4を抑制することでGLP-1（glucagon-like peptide-1）やGIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）のレベルを上げて，インスリン分泌を促進しようというのがDPP-4阻害薬です。一方，GLP-1受容体作動薬はDPP-4によって分解されにくいようにアミノ酸を変えたGLP-1の誘導体です。血糖値を下げますし，体重を下げる作用があります。しかし，注射薬であることから，経口薬であるDPP-4阻害薬がより多く使われています。
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