67歳，女性。1988年，38歳時に左乳癌で乳房切除術を施行。大きさ4×3cm，乳頭状腺管癌，リンパ節転移なし，エストロゲン受容体（estrogen receptor：ER）（＋）。術後数年間はタモキシフェン（ノルバデックス^®）を内服。
1993年，子宮筋腫，卵巣嚢腫で子宮（筋腫）摘出，両側卵巣摘出。
2011年，CEA 28.8ng／mL，CA15-3 51U／mLと上昇。PET，CTで仙骨部に高吸収域があり，乳癌骨転移の疑い。肺・消化管などの精査では異常なし。乳癌骨転移と判断し，2012年3月よりテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合（ティーエスワン^®）25mg 4錠／日内服開始。
2013年4月，全身倦怠感が強く，CEAとCA15-3が正常化し，ティーエスワン^®は休薬。
2015年10月，再び腫瘍マーカーが上昇（CEA 4.9ng／mL，CA15-3 60.8U／mL），ティーエスワン^®を再開。骨シンチグラフィーで頭骨，胸腰椎，仙骨，肋骨などに異常集積を多数認めました。
2017年1月，CEA 48.2ng／mL，CA15-3 110U／ mLと上昇したためティーエスワン^®の内服は中止し，第1週パクリタキセル（PAC）130mg＋ベバシズマブ（BEV）（アバスチン^®）400mg，第2週PAC 130mg，第3週PAC 130mg＋BEV 400mg，を1クールとした化学療法を開始。現在7クールを投与し，CEA 7.9ng／mL，CA15-3 42.1U／mL。
現在，腫瘍マーカーは低下していますが，いずれまた上昇するものと考えられます。また，かなり以前の手術で，手術時の組織がなくHER2蛋白も調べられません。今後の化学療法をどう行えばよいか，ご教示下さい。

（秋田県 F）

【回答】

【PAC＋BEV療法中の内臓転移・骨転移増悪時の選択肢はエリブリン，アンスラサイクリン系薬剤】

少なくともERの発現が陽性であったことが確実な乳癌の術後30年以上経過してからの骨転移再発の症例に関するご質問です。

確かにHER2の発現状況を確認することが望ましいのですが，骨生検により得られた検体は，脱灰操作なしに薄切することは困難で，この脱灰操作に伴って各種抗原性が低下する（免疫染色で偽陰性と診断される）ことが知られています。

本症例は再発様式（原発巣がER陽性，晩期に骨転移のみで再発）からHER2陰性の可能性が高く，侵襲性はあるが信頼性に乏しい骨生検は必須とは言えず，臨床上はER陽性・HER2陰性転移性乳癌〔ER＋HER2-MBC（metastatic breast cancer）〕として治療して差し支えないと考えます。

現在までの臨床経過では，第一次薬物療法としてのティーエスワン^®への感受性も比較的良好でしたが，骨転移巣の拡大を認めたことから第二次薬物療法としてPAC＋BEV療法への変更がなされています。骨代謝修飾薬（デノスマブまたはゾレドロン酸）の併用に関する情報はありませんが，万が一併用されていない場合は，合併症（う歯，腎機能障害など）のチェック後，速やかな併用開始をお勧めします。

おそらく，現在のPAC＋BEV療法は「骨転移のみ」という病態から，臨床試験の結果^1）より長い（具体的には1年間かそれ以上）奏効期間を期待できると思われますが，ご質問の本題である「今後の化学療法をどう進めればよいか」に関しては，「病状がどのように増悪していくか」に大きく依存するため，病状が安定している今から，将来を見据えておくことが重要と考えます。

たとえば，PAC＋BEV療法を継続している間に内臓転移が出現した場合は，早めに第三次薬物療法として化学療法を選択すべきと考えます。5- FU系薬剤およびタキサン系薬剤耐性と考えられることから，エリブリンまたはアンスラサイクリン系薬剤が選択肢となります。筆者の場合，毒性が低いことと，副次的な効果^2）を期待して前者を積極的に使用しています。

では，内臓転移が出現しないまま，骨転移のみが増悪（もしくは画像上の変化がなくとも腫瘍マーカーが明らかに上昇している場合も含む）した場合はどうすべきか，無論，上記と同様の選択でもよいのですが，ER＋HER2-MBCで再発内分泌療法がなされていなければ，内分泌療法も選択肢となります。

さらに一歩踏み込んで，現在の治療により最大の奏効が得られている時期（現時点～治療開始1年前後）にあえて内分泌療法へスイッチする（維持的内分泌療法），という選択肢もあります。効果が持続している状態では，勇気のいる選択ではありますが，欧州では日常臨床でしばしば選択されています^3）〜5）。

【文献】

1） Brufsky AM, et al:J Clin Oncol. 2011;29(32): 4286-93.

2） Twelves C, et al:Breast Cancer Res. 2015;17(1): 150.

3） Cardoso F, et al:Ann Oncol. 2017;28(1):16-33.

4） Bonotto M, et al:Breast. 2017;31:114-20.

5） Watanabe J, et al:Breast Cancer Res Treat. 2017; 166(3):911-7.

【回答者】

渡邉純一郎　静岡県立静岡がんセンター女性内科医長