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C型慢性肝炎のDAA治療と耐性ウイルス【DAA治療は高い著効率を得るも，不成功例において耐性ウイルス株が高率で出現】
C型肝炎ウイルス（HCV）非構造蛋白（NA3／4A，NS5A，NS5B）に直接作用してウイルス増殖を阻害するdirect-acting antiviral agents（DAA）の登場により，C型慢性肝炎の治療はインターフェロン（IFN）を基軸とした治療から，IFNフリーDAA治療（以下，DAA治療）へと大きく変化し，著効率も90％を超えてきた1）。一方で，DAA治療によるウイルス排除不成功症例では，使用したDAAに対する耐性変異が高率に出現する。特にNS5A領域のL31M／VやY93H，P32Δなどの耐性変異の出現は，複数のDAAに共通する耐性変異であり，他のDAAに対しても耐性（交叉耐性）となる。耐性変異の出現機構としては，①感染しているHCVは単一のクローンではないため（クアシスピーシス），もともとマイナーなクローンとしてわずかに存在するDAA耐性ウイルスが，DAA治療により選択的に増殖する機構，②HCVは変異しやすい特性があり，DAA治療中に新たに耐性変異を獲得する機構，の2つが想定される。
筆者らはキメラマウスを用いたHCV感染実験および臨床検体を用いた解析により，①，②のいずれの機構もDAA治療による耐性変異の出現に寄与していることを明らかにした2）。DAA治療不成功例で出現する耐性変異は，再治療による治療効果に大きな影響を与えるため，交叉耐性を十分考慮して再治療法を検討しなければならない。
【文献】
1） Webster DP, et al:Lancet. 2015;385(9973): 1124-35.
2） Kai Y, et al:Sci Rep. 2017;7:41660.
【解説】
疋田隼人 大阪大学消化器内科学内講師
