お知らせ
膵神経内分泌腫瘍の薬物療法の治療方針【内分泌症状の緩和にはソマトスタチンアナログやeverolimusが期待される】
【Q】
切除困難な膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor：PNET）の薬物療法として，everolimus，sunitinib，streptozocinなどの新規薬剤が登場し，さらにlanreotideも承認見込みと聞きます。これらの薬剤をどのように使っていけばよいでしょうか。PNETのG1，G2に対する薬物療法の治療方針について，五十嵐内科，下関市立市民病院・五十嵐久人先生のご教示をお願いします。
【質問者】
池田公史：国立がん研究センター東病院肝胆膵内科科長
【A】
PNETはわが国では増加傾向であり，WHO分類にて高分化のNET（NET G1／G2）と低分化のNECに分類されます。切除困難なPNE
T，NET G1／G2に対して，これまでわが国では承認された有効な薬剤がありませんでした。最近行われた国際共同治験（global試験）の結果により，分子標的薬であるeverolimusやsunitinibがわが国でもPNETに対し承認されました。これら2つの薬剤は進行性PNETに対するglobal試験で，同等な無増悪生存期間延長効果を示しました。一方，奏効割合は10％以下で腫瘍の安定化や進展抑制に寄与すると考えられています。
両薬剤の使いわけについて，現時点で確立されたものはありませんが，患者のprofileに応じた使いわけが提案されています。NETはホルモン過剰分泌による内分泌症状を呈する機能性腫瘍と，内分泌症状を呈さない非機能性腫瘍に大別されますが，everolimusは機能性腫瘍による内分泌症状の緩和効果が知られています。また，everolimusはもともと免疫抑制薬であるため易感染性の副作用があり，ほかに間質性肺炎や高血糖をきたすことがあります。そのため，肺疾患やコントロール不良の糖尿病を有する症例に対して，sunitinibを使用するという考え方があります。逆にsunitinibには高血圧，心機能低下，QT延長症候群，甲状腺機能低下，手足症候群などが副作用としてみられることがあり，心疾患を持つ症例にはeverolimusを使用するという考え方もあります。しかし，これらは絶対的な薬剤選択基準ではありません。
日本人に対する臨床試験の結果をみると，欧米人と比較しeverolimusにはさらなる無増悪生存期間延長効果が，sunitinibには高い奏効割合が期待されています。しかし，これらは比較試験による検証が必要です。
今まで海外で承認され日本では未承認であった，アルキル化薬系殺細胞性抗腫瘍薬であるstreptozocinが2014年に承認されました。従来の臨床試験結果では，streptozocinベースの化学療法の高い奏効割合が示されました。腫瘍ボリュームが大きい症例や，腫瘍増殖の速い症例に有効と考えられていますが，日本人における長期効果のエビデンスが不足しています。
ソマトスタチンアナログであるoctreotide，octreotide LAR（徐放剤）は内分泌症状緩和目的に使用されてきました。最近，lanreotide autogelの膵消化管NETに対する無増悪生存期間延長効果が，global試験によって示されました。現在国内での承認をめざし，多施設共同第2相試験が行われています。
内分泌症状の緩和にはソマトスタチンアナログやeverolimusが，腫瘍安定をめざす場合は，分子標的薬（特にeverolimus）や承認後のlanreotideが，腫瘍増殖が速い症例や腫瘍ボリュームが大きい症例には，分子標的薬（特にsunitinib）やstreptozocinが期待されます。今後比較試験を行い，治療アルゴリズムを作成することが急務であると考えられます。
