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【文献 pick up】HIF-PH阻害薬の心腎安全性をプラセボ、ESAと比較：RCTメタ解析
慢性腎臓病（CKD）例の貧血治療薬として注目されているHIF-PH阻害薬だが、「造血系に特異的に作用する注射薬であるerythropoiesis stimulating agents（ESA）と異なり、経口薬で全身性の作用も伴う可能性がある」ため（日本腎臓学会HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation）、心臓血管系（CV）［Bishop T, et al. 2015］や腎［Schödel J, et al. 2019］への多様な作用も想定されている。
そこで北京大学（中国）のQiyan Zheng氏らはHIF-PH阻害薬が用いられたランダム化比較試験（RCT）のメタ解析を行い、ESA製剤・プラセボと比較したHIF-PH阻害薬の心腎安全性を検討した。11月14日掲載のAm J Kidney Dis誌論文から紹介したい。
Zheng氏らが解析対象としたのは、貧血を認める保存期CKDを対象に、HIF-PH阻害薬の心または腎保護作用を、ESA製剤あるいはプラセボと比較した23のRCT（1万5144例参加）である。
まず「心イベント」（含CV死亡）を評価した20試験（1万4561例）を併合した結果、ESA製剤群と比べたHIF-PH阻害薬群の発生率比（RR）は1.06（95%信頼区間［CI］：0.98－1.14）で有意差はなかった。バラツキの指標である“I2”も10%と低値だった。同様にプラセボ群との比較でもRRは1.02（0.89－1.16、I2：0％）と有意差は認めなかった。
なお個々の「心イベント」定義は、試験間で大きく異なっている。
次に「腎関連イベント」は22試験（1万3437例）で検討されており、HIF-PH阻害薬群におけるRRは対ESA製剤群で1.00（0.94－1.06）、対プラセボ群で1.09（0.98－1.20）だった（I2はいずれも0％）。なお「腎関連イベント」の定義は、「心イベント」同様、試験により大きな違いがある。
また「末期腎不全・透析導入」に限っても、RRは対ESA製剤群：0.99（0.91－1.08）と対プラセボ群：1.05（0.93－1.19）で有意差はなかった。
有害事象だが、「高血圧」（0.89）と「高カリウム血症」（0.92）リスクはHIF-PH阻害薬群とESA製剤群間に有意差はなく、「重篤な有害事象」（1.06）、「死亡」（1.01）も同様だった（カッコ内はHIF-PH阻害薬群におけるRR）。
ただし「薬剤関連重篤有害事象」に限れば（3試験、3595例）、HIF-PH阻害薬群における対ESA製剤群RRは1.48（0.89－2.45）だった。
なお「心イベント」については興味深い亜集団解析が示された。
すなわち、プラセボ群、ESA製剤群いずれとの比較においても、追跡期間が短い（52週未満）検討ではHIF-PH阻害薬群のほうが「心イベント」RRは低い一方、長期になると逆に高くなる傾向が認められた（交互性検定なし）。
原著者らは、慢性的HIF曝露による心筋障害の可能性［Moslehi J, et al. 2010］やHIF-1・エンドセリン系活性化によるCVへの悪影響を示唆する基礎研究［Belaidi E, et al. 2016］などをもとに、「HIF-PH阻害は短期間であればCV保護的に作用するが、長期間、あるいはHIF-PH過剰阻害下では逆に作用するのではないか」との仮説を提示し、HIF-PH阻害薬によるCV安全性にはさらなる検討が必要との考えを示している。
本解析は、中国国家機関からの資金提供を受けて実施された。
