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■NEWS 【米国心臓病学会（ACC）】ベンペド酸がスタチン不耐例のCVイベントを抑制―大規模RCT"CLEAR outcomes"
LDL-C低下治療の絶対的第一選択薬であるスタチンだが、筋障害のため服用できない患者がいる。そのようなスタチン不耐の頻度はランダム化比較試験（RCT）のメタ解析で4.9％、コホート研究メタ解析ならば17％と報告されている［Bytyçi I, et al. 2022］。さらにスタチン不耐により服薬を中止した例では、継続可能例に比べ心血管系（CV）イベントリスクが増加する。2万8266例を平均4.4年間観察した米国のデータでは、中止群において「死亡・心筋梗塞・脳卒中」絶対リスクが1.7％有意に上昇していた［Zhang H, et al. 2017］。
そこで期待が集まったのが、スタチンよりも上流でコレステロール合成を阻害するベンペド酸である。スタチン不耐例においても21.4％のLDL-C低下作用がプラセボ対照RCTで確認されている［Laufs U, et al. 2019］。そして今回、CVイベント抑制作用も証明された。3月4日から米国ニューオーリンズで開催された米国心臓病学会（ACC）学術集会における、Steven Nissen氏（クリーブランド・クリニック、米国）の報告を紹介したい。
■スタチン不耐のCV高リスク例を対象
CLEAR outcomes試験の対象は、CV高リスク1次予防、またはCV2次予防で「LDL-C≧100mg／dL」ながら、スタチン不耐の1万3970例である。世界32カ国から登録された。
平均年齢は65.5歳、女性が48％を占めた。LDL-C平均値は139mg／dL。30％が高リスク1次予防例で45％が糖尿病を合併していた。
これら1万3970例はベンペド酸（180mg／日）群（6992例）とプラセボ群（6978例）にランダム化され、二重盲検で40.6カ月追跡された。
なお承認最小用量スタチン忍容例も参加可能だったため、試験開始時、両群とも23％がスタチンを服用していた。また両群ともPCSK9抗体とエゼチミブは主治医の判断で使用可能だった。
■CVイベントリスクは相対的に13％の有意低下
その結果、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞・冠血行再建術・脳卒中」の対プラセボ群ハザード比（HR）は、0.87の有意低値となった（95％信頼区間［CI］：0.79－0.96）。治療必要者数（NNT）は63である。
両群のカプランマイヤー曲線は試験開始後1年を待たずに乖離し始め、その差は試験終了時まで開き続けた。
この傾向は、1次評価項目から「冠血行再建術」を除いた「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」でも同様だった（ベンペド酸群HR：0.85［95％CI：0.76－0.96］）。
次にCVイベントの内訳を見ると、心筋梗塞（致死性・非致死性）と冠血行再建術はいずれも ベンペド酸群で有意なリスク低下が認められた一方、脳卒中（致死性・非致死性）、CV死亡では有意差を認めなかった。
HR（95％CI）は
心筋梗塞：0.77（0.66－0.91）
冠血行再建術：0.81（0.72－0.92）
脳卒中：0.85（0.67－1.07）
CV死亡：1.04（0.88－1.24）である。
なお総死亡HRも1.03（0.90－1.18）だった。
CV死亡・総死亡とも両群のカプランマイヤー曲線は乖離することなく、ほぼ重なったままで推移した。
脳卒中発症率に有意差を認めなかった理由としてNissen氏は「検出力不足」を挙げ、CV死亡と総死亡については「過去10年以上、LDL-C低下療法が生存を改善した臨床試験はない」とコメントしている。
■CRPが著明低下
CVイベント抑制の背景を見ると、 ベンペド酸群では試験開始3カ月後にはLDL-Cが21.7％低下し、観察期間を通じ同等の低下率が維持されていた。
またC反応性タンパク（CRP）も試験開始6カ月後には22.2％の低下を示し、この低下率も試験終了までほぼ維持されていた（プラセボ群では変化なし）。
次に有害事象だが、重篤な有害事象発現率は両群とも25％で、「有害事象による服薬中止」「糖尿病新規発症」「痛風」「胆石症」を含め発現率に有意差はなかった。
本試験はEsperion Therapeuticsからの資金提供を受けた。また報告と同時にNEJM誌に論文が掲載された。
余談だがNissen氏にとってニューオーリンズのコンベンションセンターは、「第二のスタチン」と期待されながらCVイベントを抑制できず、逆に死亡リスクを高めたCETP阻害薬の大規模RCT、"ILLUMINATE"を2007年に報告した会場である。今回の報告で悪い思い出は消え去っただろうか？
