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C9orf72の6塩基配列異常伸長 【欧米で最も多いALS／FTDの原因遺伝子】
2011年にC9orf72遺伝子イントロン1内の6塩基（GGGGCC）繰り返し配列の異常伸長が，白人の家族性・孤発性の筋萎縮性側索硬化症（ALS），前頭側頭型認知症（FTD）で最も頻度の高い原因遺伝子として同定された（文献1，2）。欧米では家族性ALSの21～57％，孤発性ALSの3～21％であった。わが国の報告では，家族性ALSの2.8％，孤発性ALSの0.4％を占め，紀伊半島南部のALS多発地域では20％と高率であった（文献3，4）。また，わが国で報告されている発端者の1人の家系で同胞に進行性失語症患者の存在が判明し，6塩基繰り返し配列の伸長を認めていたことから，同一の遺伝子変異で異なる臨床型を示す患者の存在が確認された。
この遺伝子異常による病態の機序は，（1）異常伸長によるC9orf72の発現低下，（2）異常伸長反復配列mRNAへの核内RNA結合蛋白異常集積，（3）異常伸長反復配列からdipeptide repeat protein（DRP），poly glycine-alanine（GA），poly glycine-proline（GP），poly glycine-arginine（GR）のnon ATG翻訳とDRPの蓄積が推定される（文献5）。C9orf72のさらなる解析により，家族性・孤発性のALS／FTDの病態解明と治療の発展が期待されている。
【文献】
1） Renton AE， et al:Neuron. 2011;72(2):257-68.
2） DeJesus-Hemandez M， et al:Neuron. 2011;72(2):245-56.
3） Ogaki K， et al:Neurobiol Aging. 2012;33(10):2527.e11-6.
4） Konno T， et al:J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(4):398-401.
5） Yamakawa M， et al:Hum Mol Genet. 2015;24(6):1630-45.
