しらき きみやす：1977年阪大卒。2013年富山大学医学部学科長，2019年4月から現職。専門は臨床ウイルス学。新型コロナウイルス感染症の治療薬の候補に挙がっている抗インフルエンザウイルス薬ファビピラビル（商品名：アビガン）を開発

No.5005 緊急寄稿（2）COVID-19治療候補薬アビガンの特徴

No.5006 緊急寄稿（3）COVID-19を含むウイルス感染症と抗ウイルス薬の作用の特徴

No.5036 緊急寄稿（4）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアビガン承認に向けて

1. コロナウイルスの特徴

コロナウイルスはエンベロープを有するので，エタノールや有機溶媒で容易に感染性がなくなる（不活化できる）。RNAウイルスの中で最大のゲノム（遺伝子）を有しており，プラス鎖一本鎖のRNAを遺伝子とする。その長さは約30kb（3万個の塩基）である。

ヒトに感染するコロナウイルスには，「ヒト呼吸器コロナウイルス」（229E，OC43，NL63，HKU-1），2002年に発生した「重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルス」，2012年に発生した「中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルス」，そして今回の「新型コロナウイルス」があり，新型とSARSは，アンジオテンシン変換酵素2をレセプターとして感染する。

ウイルスの遺伝子の安定性を決めるRNA合成酵素に関して，インフルエンザ・C型肝炎・HIVのウイルスは遺伝子変異を起こしやすいが，コロナウイルスはRNAウイルスでは例外的に変異を起こしにくい。コロナウイルスは校正機能を有する酵素を持つので，変異が起きても，それを除去して正しく遺伝子を複製する。そのため，C型肝炎やインフルエンザに有効な抗ウイルス薬リバビリンは，RNAに取り込まれても校正酵素で削除されるため，コロナウイルスに有効ではない。しかし，ウイルスの校正機能をなくすとリバビリンは遺伝子に取り込まれ，変異を誘導し，感染性ウイルスができなくなり（lethal mutagenesis），抗ウイルス活性を示す。

新型コロナウイルスの103株の遺伝子を比較した結果，2万8144番目の塩基の違いによってアミノ酸をセリン（S型）とロイシン（L型）に分けると，L型は中国・武漢で，1月7日以前の分離株の約96％であった。S型は武漢以外で，1月7日以降の分離株では約38％を占めていた。そのことから，L型はS型よりaggressiveと報告されている^1）。両者は，約1万個の特定部位のアミノ酸の1つの違いなので，免疫学的に違うウイルスではなく，2回かかるとは思われないが，ウイルスの病原性や広がりの研究には重要と思われる。

2. コロナウイルスの増殖

インフルエンザウイルスは，感染して6時間で増殖を終えて，10⁸／mL程度の感染性ウイルスを産生する。SARSコロナウイルスは，6時間程度で増殖し，10^5〜6／mL程度のウイルスを産生する^2）。したがって，気道上皮細胞からのコロナウイルス放出はインフルエンザの約100分の1程度と推測できる。

3. ウイルスの感染能力の安定性

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飛沫感染は2m離れると感染しないとされている。オープンエアでは，2mまで到達する前に，種々の大きさのaerosol（エアロゾル，微小な空気中で浮遊できる粒子）は乾燥する。60～100μmの大きな粒子でさえ，乾燥して飛沫核になり，インフルエンザウイルスを含む多くのウイルスは乾燥して感染性を失う^3）。したがって，コロナウイルスはインフルエンザ同様，エアロゾルが乾燥する距離である2m離れたら感染しないと思われる。しかし，湿気のある密室では空中に浮遊するエアロゾル中のウイルスは乾燥を免れるため，驚くことに，秒単位から1分ではなく，数分から30分程度，感染性を保持する^4）〜6）。

インフルエンザウイルスの感染能力（ウイルス力価）は，点鼻による鼻腔への感染では，127～320TCID₅₀で，それに比べてエアロゾルでは0.6～3TCID₅₀と約100分の1のウイルス力価で感染する^7）〜10）。5～10μmのエアロゾル（飛沫と呼ばれる）は30mの落下に17～62分を要し，沈着部位は鼻腔や上気道である。一方，2～3μm（飛沫核）は落下せず，吸入時には肺胞に達する。このように，エアロゾルは大きさによって上気道や肺胞の標的細胞に達する。インフルエンザウイルスでは，通常の呼気の87％を占める1μmのエアロゾルも感染性を有し気道で感染する^11）。注意すべき点は，湿気の高い密室では2m離れていても，くしゃみや咳だけでなく，呼気に含まれる1μm程度のエアロゾルさえ感染性を保持して浮遊し，吸気によって上気道または下気道で感染するということである。

密室におけるインフルエンザの集団感染例としては，空調が3時間停止した飛行機内で，1名の患者から37名に感染している^12）。多くの人が密集し呼気のエアロゾルが乾燥しない空間では，感染者がいると感染は避けがたく，多数の感染者が発生する。
点鼻では感受性細胞に到達できるウイルスが限られるが，エアロゾルの噴霧は上気道・下気道の上皮細胞に直接感染するため，100倍以上効率よく感染できると思われる。一方，物を介する感染（fomite transmission）では，さらに多くのウイルスが必要と思われる。

このように，感染する場所と，感染が「上気道」あるいは「下気道」のどちらから始まるかが，ウイルスの検出部位（鼻咽頭拭い液か喀痰）と検出までの時間や感染病態に影響を与えていると思われる。

また，2009年の新型インフルエンザ流行の際に医学部生の感染機会を調べた研究によると，多くが「カラオケ」であった。このように，単に密室を避けるのではなく，湿気が多い空間・密室では換気や除湿を心がけ，飛沫が乾燥しやすい環境として，人と人の距離を2m保持することで，感染の回避は可能と思われる。

4. 湿度と気道の乾燥，エアロゾルの乾燥

前項で密室の湿度とウイルスの感染性について記載したが，以下の誤解は避けて頂きたい。気温5度と30度の湿度50％では，空気中の水分量はそれぞれ，3.4mg／Lと15.2mg／Lである。一方，肺胞は，37度の湿度100％で43.9mg／Lあるので，1回の呼吸量（500 mL）では，外気を吸って肺胞に至るまでに，冬は鼻腔・気道の水分を約20mg奪い，夏は約14mgを奪う。つまり，冬は夏に比べ，1回あたり6mgの水分を余分に奪うため，冬は気道が乾燥しやすい。したがって，マスクの使用は吸気の湿度を保ち，気道粘膜の乾燥を防ぎ，繊毛運動の保持には有用であると思われる。

このように，部屋の加湿は気道には優しいが，呼気や咳・くしゃみにより生じたエアロゾル中のウイルスの乾燥を妨げ，感染性を保持しやすいことになるため，湿度を上げすぎないことに留意するべきであると思う。

5. COVID-19の感染様式

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染様式は，従来のヒト呼吸器コロナウイルスの感染様式（物を介する感染）とインフルエンザ的感染様式（飛沫感染）が考えられる（図1）。

ヒト呼吸器コロナウイルスの潜伏期間は3日で，鼻汁の多い，ティッシュの山ができるような鼻かぜを生じる。この感染様式は，くしゃみで感染するというより，ティッシュで鼻をかむ際に鼻を触った手がウイルスで汚染され，その手でドアノブなどの物を触り，そこに付着したウイルスが物を介して別の人の手にうつり，その手を顔面にもっていくことで感染（fomite transmission）が成立する。物の上でどれぐらい感染性が保持されるかについては，従来3時間程度と言われてきたが，中国SARS対策委員会では，プラスティックなどの表面で3日程度，痰や糞便では5日，尿中で10日としている。確かに，江戸時代にインドネシアから種痘を持ち込む際に，水溶液等種々を試したところ，瘡蓋のみが感染性を保持して持ち込むことができた。このように，鼻汁や気道粘膜からの分泌物など粘性のある生体成分に包まれた状態では，表面が乾燥しても内部のウイルスの乾燥は限られ，感染性は安定しているようである。

SARSが香港のホテルで集団発生した事例では，感染者が宿泊した部屋で使用した雑巾で，同じ階の各部屋を掃除したとされる。その階では，掃除された部屋内に付着していたウイルスで物を介した感染（fomite transmission）が起こり，感染が各国の宿泊者に拡大したとされる。このようにSARSコロナウイルスでは，間質性肺炎から気道に出たウイルスが咳などにより放出されただけでなく，感染者から出た咳や痰，下痢便など，ウイルス量が多い排泄物が付着した物が，見かけ上乾燥していても感染源となった。COVID-19も，物を介する感染を防ぐためには，「顔に手をもっていかない（特に鏡の前で無意識に顔面や毛髪を触ることに注意）」「手の消毒や手洗い」が重要と思われる。

インフルエンザと同様の飛沫感染については，先に述べたように，咳やくしゃみの飛沫だけでなく，呼気の87％を占める1μm以下のエアロゾルも感染性を有すると考えられる^11）が，コロナウイルスは，細胞中で産生されるウイルス量がインフルエンザウイルスの約100分の1であることから，インフルエンザほど感染能力は強くないと推定される。  

6. ヒトへの実験的ウイルス感染よりわかること

ヒトに対するウイルス感染の実験により，「感染後いつ発症するか？」「いつまでウイルス排泄が続くか？」「再感染はいつごろか？」が推測できる。インフルエンザは，早ければ18時間で発症し，約2日でウイルス量は最高に達し，発熱，頭痛，筋肉痛は，上気道症状より早く回復する。抗体保有状況により34.9％が発症する^13）。ウイルス排出は約1週間続き，人によっては20日観察されている^14）。感染性ウイルスは主要症状消退後にも認められる。鼻かぜ（コロナウイルスとライノウイルス）は，感染3日後に発症し，ライノウイルスは3週間，コロナウイルス感染動物では約1カ月程度ウイルスが検出される。

PCR法は分離による感染性ウイルスの検出より，約100～1000倍感度が良いので，主要症状消退後のウイルスの検出は，感染性と相関しない。そして，PCR法では，回復期には陽性陰性を繰り返し，徐々にウイルスは消えていく。

再感染の時期については，粘膜感染のウイルスは，粘膜の免疫が一度産生されたIgA抗体の消失まで約6カ月続く。そのため，3カ月までは再感染せず，6カ月ぐらいでは再感染するが発症せず，1年経つと以前と同様に感染し発症するとされる。

潜伏期間の長い麻疹，水痘，風疹などは，子どもの感染で親の抗体価は上昇するが，発症しない。すなわち，粘膜感染し免疫が誘導され，発症に至る前に免疫で抑え込むためである。一方，潜伏期間の短い粘膜感染のコロナウイルス，ライノウイルス，RSウイルスなどは，粘膜免疫の誘導前に発症してしまうので，IgA抗体が消えると再感染し，発症することになる。

最近，COVID-19回復後に陰性化したが，1カ月程度の間に，ウイルスがPCR法で検出された例が報道されている。これは，コロナウイルス感染では不思議な現象ではない。ウイルスの完全消失までの経過で多くみられ，再感染は合理的に考えにくい。

さらに，COVID-19は，物を介して上気道で感染する場合と，エアロゾルで下気道・肺胞で感染する場合が考えられるが，鼻咽腔での検出が悪く，喀痰で検出できる場合には，下気道でウイルスが感染したと推測できる。

7. COVID-19の臨床的特徴と治療

COVID-19の臨床的特徴は，インフルエンザのような感冒症状に加えて，致死性の間質性肺炎・肺障害を発症する点にある^15）。中国CDCは2月11日までに収集した7万2314患者例の中で，確定患者4万4672例（61.8％）について報告した（表1）^16）。確定例は80％が軽症で，インフルエンザがイメージされる。残りは肺炎を合併し，14％が重症，5％が危機的で呼吸管理を必要とする患者で，死亡率は全体の2.3％と報告され，図2のような年齢的な特徴がある^16）。特に，SARSと同様に，50歳を超えると発症率・死亡率が上昇し，表1のような基礎疾患があると重症になる。入院患者の症状を表2に示す。肺障害の病理像は，SARSやMERSの肺炎に類似しているようである^17）。間質性肺炎の合併は，発症平均8日後に息苦しさとして報告されている^15）。

また，PCR法による1099人の確定患者を米国胸部学会の市中肺炎のガイドラインに準じて重症，非重症に定義した論文によると，前者は173人，後者は926人で，死亡は15人（1.4％）だった^18）。どちらも9割程度が依然入院中とデータは未熟だが，死亡率は重症群で8.1％，非重症群で0.1％となっており，COVID-19においても致死性の判断基準となりそうだ。このガイドラインでは予後不良の因子として，熱は36度未満，呼吸数30回／分以上，血球数では白血球数4000／mL，血小板数10万／mLを下回ることを挙げている^19）20）。実際，この論文中でも重症と非重症の間では，息切れ（shortness of breath）が37.6％ vs 15.1％，白血球減少が61.1％ vs 28.1％，血小板減少（ここでは15万／mL以下）が57.7％ vs 31.6％と差が目立つ。一方，重症群で来院時の体温がより高い，ということはなさそうである。

COVID-19の治療において重要であると考えていることは，感染者の3～4％に生じる急性呼吸性窮迫症候群（ARDS）に至る前に，間質性肺炎の発症を早く見つけ，遅れることなく，抗ウイルス薬治療を開始することである。間質性肺炎症状である「dyspnea，息苦しさ」は発症平均8日〔四分位範囲（中央の50％）：5～13日〕後に検出されている。したがって，3日の発熱は他の感染症でもみられるので，4日以上の発熱が続けばこの感染症が疑われる（人によって平熱の値が異なるため，ここでは発熱の具体的な基準を示さない）。そして，5～6日に労作性呼吸困難を指標にして肺炎合併の有無をCTで検討し，治療を開始する。この間にPCR法で確認することが望ましいが，肺炎の臨床診断で治療を開始し，翌日のPCR法による診断の確認も選択肢の1つであると思う。

なお，ICU入室を要する患者はIL-2，IL-7，IL-10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A，TNFαの高値を認め，肺炎にサイトカインの関与を示していた^15）。

8. COVID-19の肺炎の早期発見

COVID-19に感染した場合に備えて，肺炎を早期に発見するためには，毎日検温をして平熱を把握し，発熱のチェックをする。4日以上持続する発熱は鑑別できる発熱性疾患が限られ，COVID-19のサインと思われる。発熱後8日で呼吸困難が出る。

発熱後5～6日ごろの病初期では，階段上りや運動など酸素必要量が多い時のみ，息切れを感じる。この労作性呼吸困難（息切れや呼吸回数の増加）により，肺障害を早期に推測し，治療に結び付けることが重症化を防ぐために重要であると思う。その際に，画像診断とPCR法で確定できる。

COVID-19の肺炎のCT所見の検討によると，発症後すぐにはすりガラス陰影を呈し，3週間までに徐々に浸潤影を呈するものが多くなるとされており，肺線維化が進行していくことを示唆している^21）22）。また経過で線維化をきたすグループは予後不良であった^21）。SARSを振り返ると発症4週間後，55〜62%に線維化を残していた^23）。非可逆的な変化の可能性があり，拡散能・肺活量低下による肺機能低下も危惧される。COVID-19でも若年者の肺炎は死亡率が低く軽症であると早計せず，後遺症の予防において早期治療が重要である可能性がある。

9. おわりに

本稿では，COVID-19は鼻咽腔でウイルスが確認されることを踏まえ，ヒト呼吸器コロナウイルスとインフルエンザの感染様式から，COVID-19の感染様式を推測してみた。ダイヤモンド・プリンセス号では1名の感染者から約700名が感染していることから，上気道の呼気や咳・くしゃみによって感染した場合に，どの程度の距離の接近であったのか？あるいは，物を介する感染（fomite transmission）はどのような状況であったのか？等の詳細な情報^24）があると，今回のような原則的な感染様式の解説ではなく，具体的な予防策が明らかにできるように思われる。今後さらに，多くの情報が集積されてくると思われるが，現時点（3月上旬）の情報に基づいて，COVID-19の全体像が明らかになりつつある状況の解説を試みた。参考になれば幸いである。なお，日本感染症学会ではホームページに「新型コロナウイルス感染症」のコーナーがあるので参照されたい。

次回は，一部のCOVID-19患者に投与されている抗インフルエンザウイルス薬ファビピラビル（商品名：アビガン）について解説する（No.5005掲載予定）。

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[https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases／ka/corona-virus/2019-ncov/2484-idsc/9422-covid-dp-2.html.]

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