心房細動（AF）例の約2割を占めるとされるフレイル［Proietti M, et al. 2022］例だが、これらに対する直接経口抗凝固薬（DOAC）はビタミンK阻害剤（VKA）よりも出血リスクがはるかに高い可能性が、8月25日からオランダ・アムステルダムで開催された欧州心臓病学会（ESC）学術集会で報告された。「VKAからDOACへの切り替え」群は「VKA継続」群に比べ出血リスクが1.5倍以上に増加したとするランダム化比較試験（RCT）”FRAIL-AF”である。Linda P.T. Joosten氏（ユトレヒト大学、オランダ）による発表を紹介する。

【対象】

FRAIL-AF試験の対象は、75歳以上で「Groningen Frailty Indicator（GFI）≧3」のフレイルを認める、VKA服用下の外来管理非弁膜性AF 1330例である。「推算糸球体濾過率＜30mL／分／1.73m²」例は除外されている。

平均年齢は83歳、CHA₂DS₂-VAScスコア中央値は4、GFI中央値は4だった。

【方法】

これら1330例は「VKA継続」群（アセノクマロール、フェンプロクモン）と「DOAC切り替え」群（VKA中止後「INR＜2.0」ならDOAC開始。出血多発のためのちに「INR＜1.3」に変更）にランダム化され、平均344日観察された。

「VKA継続」群の目標INRは「2.0～3.0」、「DOAC切り替え」群の薬剤選択は担当医に任された。

証明すべき仮説は「DOACへの変更で出血が減少する」というものだった。

【結果】

しかし、1次評価項目である「大出血・対応を要する非大出血」発生率は逆に、「DOAC切り替え」群（15.3%）で「VKA継続」群（9.4%）に比べ有意に高く（P=0.00112）、ハザード比（HR）も1.69（95%信頼区間［CI］：1.23-2.32）の有意高値だった。

「DOAC切り替え」群におけるリスク増加は「対応を要する非大出血」で特に著明だった。

2次評価項目である「血栓塞栓症イベント」も「DOAC切り替え」群におけるHRは1.26だったが有意ではなく（95%CI：0.60-2.61）、「総死亡」HRも0.96（同：0.64-1.45）と有意差を認めなかった。

【考察】

この結果について指定討論者であるIsabelle C Van Gelder氏（フローニンゲン大学、オランダ）は以下を指摘した。

・安全性でDOACがVKAを上回った4つのランドマークRCTの対象平均年齢が70歳代前半だったのに対し、FRAIL-AF試験では83歳だった。まったく異なる患者群と考えるべきだろう。

・特にFRAIL-AF試験参加例の「9割近くが常時4種以上の薬剤を服用」「約半数が視覚や聴覚に問題」「4割弱が記憶力低下に困惑」などの患者特性には注目が必要。

・両群の出血発生曲線が乖離し始めるのは、試験開始90日後前後なので、「抗凝固薬切り替え」そのものが出血リスクを増やしたとは考えられない。

・本試験「VKA継続」群のINR TTR（目標域達成時間の割合）中央値は上記ランドマークRCTと同等なので、FRAIL-AF試験におけるINR管理の良さが「VKA継続」群の出血を減少させたわけではなさそうだ。

・DOACの不適切減量も6.6%のみだった。

・フレイル例に対する有用性がDOAC間で異なる可能性を示唆するデータもあるため［Kim DH, et al. 2021］、本試験で多用されていたDOACよりも出血リスクの低い薬剤が多く用いられていれば、DOAC群の出血が減少した可能性はある。しかしそれだけで今回の結果が説明できるとは思えない。

・（詰まるところ）DOACはまだ比較的臨床経験の少ない薬剤であり、未知の相互作用が隠れている可能性もある。それゆえINRを目安に調節できるVKAのほうが安全だったのかもしれない。

さらにJoosten氏、Gelder氏ともに強調したのが「RCTに基づかないコンセンサスベース推奨」の危うさだった。

欧州不整脈学会は本年4月、フレイル例の不整脈管理に関するコンセンサス文書を公表し、「DOACのVKAに対する優位性はフレイル、非フレイルいずれのAF例でも一貫しているだろう」「DOACの恩恵はフレイル例でより大きいだろう」と記している［Savelieva I, et al. 2023］。今回のFRAIL-AF試験はDOAC治療開始とVKA治療開始を直接比較しているわけではないが、少なくともこのコンセンサスを支持するものではない。

本研究はオランダ政府、ならびにDOAC製造4社すべてから資金提供を受けた。

また報告と同時に、Circulation誌ウェブサイトに論文が掲出された。