【Q】

ウェルナー症候群について，日常診療での診断の参考となる所見と，わが国における発症の地域差を。 （東京都 S）

【A】

ウェルナー症候群（Werner syndrome：WS）は，ドイツの眼科医オットー・ウェルナー（Otto Werner）が「強皮症を伴った白内障」として1904年に第1例を報告した代表的な遺伝的早老症である（文献1）。DNAの修復やテロメア安定化に関わるWRNヘリケースの遺伝子変異を原因とする。思春期以降に白毛や脱毛，四肢末梢の皮膚の萎縮や角化が出現し，30歳代までに両側性白内障がほぼ必発する。下肢に難治性の皮膚潰瘍を生じやすく，患者のADL／QOLを損なう。インスリン抵抗性の糖尿病や脂質異常症を合併することが多く，悪性腫瘍や心筋梗塞のため平均40歳代で死亡すると考えられてきた。常染色体劣性遺伝形式の希少疾患だが，世界の報告の6割以上を日本人患者が占める。合併症の予防・治療の進歩と相まって，近年，WS患者の寿命延長が観察されている。このため，同疾患の早期発見はわが国における重要な課題である。
厚生労働科学研究（文献2，3）によると，全国396名のWS患者情報を解析した結果，「白髪，禿頭などの早老性顔貌」，「白内障」，「皮膚の萎縮・硬化または難治性皮膚潰瘍」を，それぞれ98.5％，95.7％，96.9％と高頻度に認め，診断上重要な所見と考えられた。常染色体劣性遺伝病であるため，近親婚との関連がこれまで示唆されてきたが，今回の検討では両親に血縁関係を認めた症例が43％にとどまり，親戚関係のない婚姻でも子にWSを発症しうることがわかった。ちなみに，日本人の100人強に1人が，ヘテロ接合体（＝発症しない）としてWRN遺伝子変異を保有すると考えられている（文献1，4）。
一方，身体所見の理学的評価はその判断を主観にゆだねることが多いため，より客観性の高い検査法として軟部組織，特にアキレス腱部における異所性石灰化の検出が推奨される。図1に示すように，WS患者では，両下肢のアキレス腱の踵骨付着部近傍に石灰化を認めることが多い（文献5，6）。20～30歳代の若年症例では飛び石状の“分節型”石灰化，それ以上の年齢ではしばしば特徴的な“火焔状”の石灰化を伴う。WS患者の約8割はこれらのアキレス腱石灰化を伴うのに対し，健常者では1％未満にしかみられない。
したがって，たとえば，「分節型または火焔状の石灰化をアキレス腱踵骨付着部に認め，40歳までに両側性白内障を発症した症例」は，臨床的にはほぼ間違いなくWSである。遺伝子検査による確定診断が可能なので，当講座へご相談頂きたい。2012年に改訂された診断基準を表1に示す（文献1，7）。
最後に，本疾患の地域差について述べる。1984年に尾形悦郎班長のもと実施された厚生省特定疾患ホルモン受容機構異常調査研究によると，都道府県別では，石川，熊本，群馬，徳島，長野の順に患者数が多かった。厚生労働科学研究（文献2，3） による全国調査では，長崎，徳島，長野，秋田，宮崎の順に多くの患者が確認された。しかし，あくまで病院で診療にあたっている医師からの報告に基づく検討であるため，診断に至らず苦しんでいる患者は相当数国内に潜在すると予想している。
このように希少な難治性疾患でありながら，WSはわが国においていまだ難病指定されていない。患者会も地道な努力を続けており（文献8），本疾患が1日も早く指定難病として検討されることを切に願う次第である。

【文献】

1） ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン. 2012年版.[http://www.m.chiba-u.jp/class/clin-cellbiol/werner/index.html]
2） 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業：ウェルナー症候群の病態把握と治療指針作成を目的とした全国研究. 2009.
3） 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業：ウェルナー症候群の病態把握と治療指針作成と新規治療法の開発を目的とした全国研究. 2010-2011.
4） Satoh M， et al:Lancet. 1999;353(9166):1766.
5） Matsumoto T， et al:Hum Genet. 1997;100(1): 123-30.
6） 横手幸太郎， 他:医のあゆみ. 2011;237(12);1130 -2.
7） Takemoto M， et al:Geriatr Gerontol Int. 2013; 13(2):475-81.
8） ウェルナー症候群患者家族の会. [http://8nkanja.8nkazoku.justhpbs.jp/]