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悪性リンパ腫におけるc-myc遺伝子の特徴は？
【Q】
悪性リンパ腫での染色体8番14番転座では，MYC遺伝子がIGH遺伝子に結合し，発現が亢進すると説明されています。多くの症例ではIGHのスイッチ領域で転座が起こるため，プロモーター，エンハンサーの影響を受けないと考えられますが，c-myc遺伝子の発現が亢進する機序を教えて下さい。
また，bcl-6遺伝子とIGHの場合はどうでしょうか。 （北海道 K）
【A】
バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma：BL）において，8q24に位置するc-mycは，免疫グロブリン重鎖遺伝子（IGH，14q32），もしくはκ鎖（2p13），λ鎖（22q11）と相互転座を起こしています。
BLの85～90％程度を占めるc-mycとIGHの転座において，8番染色体上のc-mycの切断点は，endemic BL（アフリカなど）ではc-mycのはるか上流にありますが，sporadic BL（わが国や欧米など）では，1st exonもしくは1st intronに多いことが知られています。この切断点からc-mycの下流側を含む8番染色体長腕末端側が，IGHの切断点から14番染色体長腕末端側と入れ替わります。c-mycはセントロメア側からテロメア側へ5’─3’として配列しますが，IGHはテロメア側からセントロメア側へ5’─3’として配列しているので，c-
mycとIGHは14番染色体上でhead to headに結合しています（図1）。なお，sporadic BLにおけるIGHの切断点は，クラススイッチ領域です。
転座していない正常なc-mycアレルは，転写活性がないことが証明されており，c-mycの転写は14番染色体に転座したc-mycアレルの制御異常によるものであることは間違いないと言えます。転座c-mycアレルの転写活性については，諸説あるようです。
IGHのイントロンエンハンサーではなく，IGH3’側下流のエンハンサーに支配されると考えられ，その候補のひとつにκ鎖とIGH鎖で見出されたmatrix associated regions（MARs）があります。これがtopoisomeraseⅡsitesを有することから，転写活性に関与することが推定されています。
一方，IGHエンハンサーがc-mycのプロモーターであるP1やP3を制御しているとの報告もあります。一般的に，B細胞リンパ腫におけるIGHを含む遺伝子転座は，IGH近傍に転座した癌遺伝子がIGHに制御される「脱制御型異常」であり，bcl-6とIGHの転座，bcl-2とIGHの転座も同様とみなされます。
脱制御型異常の場合，産生される蛋白に質的な異常はないと考えられています。c-myc，bcl-6，bcl-2のいずれも，蛋白の発現の有無から転座の有無を推定することはできません。あるB細胞リンパ腫にbcl-6蛋白の発現があったとしても，胚中心B細胞に正常に発現しているbcl-6蛋白なのか，IGHの転座による制御異常で発現したbcl-6蛋白なのかの区別はできません。
ただし，c-mycの発現亢進により，BLではc-myc蛋白の高発現が観察できます。c-myc蛋白に対する単クローン抗体が開発され，免疫組織化学でBLの細胞はほとんどが強陽性を示すことは，ほかのリンパ腫ではほとんど認められない，BLに特異的な所見です（図2）。
【参考】
▼ Boxer LM， et al:Oncogene. 2001;20(40):5595-610.
▼ Hu HM， et al:Leukemia. 2007;21(4):747-53.
▼ Levens D， et al:Genes Cancer. 2010;1(6):547-54.
