呼吸器疾患診療の現況と課題

呼吸器病学はその扱う疾患の多様性が特徴の1つである。それは肺という臓器が，呼吸を通じて常に外界と直接に接していることに加えて，気管，気管支，細気管支，肺胞に至る気道系と，肺動・静脈系とが相俟って複雑な構造からなることによる。そのため，外界から容易に侵入する微生物による感染症は言うに及ばず，非感染性肺疾患の代表である慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease；COPD）・間質性肺疾患，アレルギー性疾患の代表でもある喘息，悪性腫瘍である肺癌，加えて肺高血圧症という肺の臓器特有の診療領域も存在する。さらには，サルコイドーシス，リンパ脈管筋腫症など原因不明の難病も少なくない。一方，同じ内視鏡であっても，直接視覚的に確認できる胃や大腸の消化管検査に比べると，末梢肺野病変に対するアプローチははるかに難しい。呼吸器病学において診断は画像診断と機能診断が車の両輪のごとく重要であるが，それゆえに鑑別疾患の多彩さと併せて学ぶべきことが多く，医学生や初期研修医からの受けは必ずしも良いとは言えない。

一方，社会の高齢化とともに呼吸器疾患の重要性は増すばかりである。日本人の死因別疾患順位を見ると，肺炎はついに脳血管障害を抜いて第3位となっている。また，日本人の死因の圧倒的1位である悪性腫瘍の中でも肺癌は第1位であり，2012年も7万人以上が亡くなっている。世界的に見ると，近い将来死因の第3位になると予想されているCOPDも，我が国では全体で第9位，男性で第7位であり，2012年には1万6000人以上が亡くなっている。

このような状況にもかかわらず，呼吸器学会に所属する会員数や呼吸器専門医数を，例えば消化器科医師数や循環器科系医師数と比較すると，患者数当たりの呼吸器科医師数は半分にも満たない。つまり，呼吸器を専門としていない内科一般医あるいは他臓器専門の内科医がcommon diseaseである呼吸器疾患を診ざるをえない状況にある。それにもかかわらず，common diseaseの1つであるCOPDが今なおunder-diagnosis, under-treatmentの代表的疾患であることは患者にとって不幸なことである。肺癌や肺炎の基礎疾患にCOPDが潜んでいることを日常的に経験することも，そのような状況を反映している。

さて，呼吸器病学の今後の進歩を一言で予測するなら，バイオマーカーと病型分類に基づく個別化治療ということになるであろう。これは，randomized controlled trialによる大規模研究で得られたevidence-based medicineとは必ずしも同じ方向性ではない。あるバイオマーカーを目印に，特定の標的分子に対する選択性の高い薬剤を投与するという戦略であり，肺癌ではすでにdriver mutationの探索を通じて現実の医療となっている。

難治性喘息においても今後はその方向性が新薬の開発に直結するであろうことは疑いない。しかし，その特定の病型が少なければ少ないほど製薬メーカーの新薬開発意欲を削ぐという否定的な側面がある。COPDや間質性肺炎といったcommon diseaseでも，必ず近い将来その方向性が模索されるものと予想される。

最も注目されるTOPICとその臨床的意義
TOPIC 1／COPD診断と治療のためのガイドライン改訂
COPDが健康日本21に取り上げられたその年にガイドラインが改訂された意義は大きい。本疾患はしばしば肺癌や肺炎の背景疾患であるにもかかわらず見逃されている。高齢化社会における肺の健康を考えるならば，内科一般医や他臓器一般医にこそガイドラインの概要を知ってほしい。

この1年間の主なTOPICS
1　COPD診断と治療のためのガイドライン改訂
2　‌気管支喘息における病型分類の重要性および バイオマーカーの探索
3　‌肺癌におけるdriver mutationの探索・分子標的 治療薬の開発と臨床研究の展開
4　呼吸器内視鏡診断の最新技術
5　肺高血圧症─国内・海外ガイドラインの改訂と診断・治療の進歩

TOPIC 1▶‌COPD診断と治療のためのガイドライン改訂

日本呼吸器学会では，2013年にCOPD診断と治療のためのガイドラインを改訂した^1）。

COPDの病態概念のupdate

COPDの定義では，「体動時の呼吸困難や慢性の咳・痰などの症状が乏しいこともある」と明記し，臨床症状のないCOPDに焦点を当てた。さらに，COPDの病型として気腫型と非気腫型が個体間で連続性に分布することを示した。肺気腫の存在自体が体重減少や骨粗鬆症，1秒率低下の程度と関連性を持つことが示され^2），病型分類の価値はあると考えられる。

COPDと喘息が併存している症例では，喘息との鑑別は困難である。喘息とCOPDの病態が合併したオーバーラップ症候群は，COPDの診断に加え喘息のコンポーネント（発作的な呼吸困難，大きな気道可逆性，アトピー素因）を有する場合に称され，喘息のないCOPDと比較し増悪が多く，予後も相対的に不良とされる。

気腫合併肺線維症（combined pulmonary fibrosis and emphysema；CPFE）はCTにて上肺野の気腫と下肺野の線維化を認めることを特徴とする。線維化の合併により1秒率の低下がマスクされ，初期の診断が遅れることがある。進行するとガス交換障害と肺高血圧症が発現する。スパイロメトリーの異常が軽度にとどまる割に肺拡散能低下が顕著であることが特徴である。COPDもしくは間質性肺炎単独に比べ，肺癌合併が高頻度で見られる。

薬物治療のupdate

薬物治療の中心は吸入気管支拡張薬であるが，特に長期管理薬の新規発売がここ数年続いている。長時間作用性β₂刺激薬（long-acting β₂ agonist；LABA）はサルメテロールに加え，吸入後の作用発現が速いホルモテロール，インダカテロールが使用可能である。LABA／吸入ステロイド配合薬は，サルメテロール／フルチカゾンやホルモテロール／ブデソニドが使用可能であるが，それぞれの単剤使用よりも呼吸機能の改善，増悪の予防，QOLの改善効果に優れている。長時間作用性抗コリン薬（long-acting muscarinic antagonist；LAMA）はチオトロピウムに加えグリコピロニウムも使用可能となった。LABA／LAMA配合薬であるインダカテロール／グリコピロニウムが使用可能となり，治療の有力なツールになることが予想される。日本ではCOPDの増悪頻度は海外と比べ低いとの報告があるが^3），QOLの低下や体重減少は増悪のリスクであり，適切な治療による増悪予防は重要である。
（長井　桂）

◉文 献

1） 日本呼吸器学会COPDガイドライン第4版作成委員会：COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン. 第4版. メディカルレビュー社, 2013.

2） Nishimura M, et al:Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(1):44-52.

3） Suzuki M, et al: Eur Respir J. 2013 Nov 14. [Epub ahead of print]

TOPIC 2▶気管支喘息における病型分類の重要性およびバイオマーカーの探索

吸入ステロイドの普及により気管支喘息のコントロールは良好となり，救急受診を余儀なくされる患者数は減少している。しかし，高用量の吸入ステロイドや経口ステロイドの使用下でもそのコントロールが不良である，いわゆる“難治性喘息”の存在が，現在の喘息診療の最重要課題である。

近年，咳，喘鳴などの呼吸器症状と，気道過敏性の亢進，可逆性のある気流閉塞といった生理学的指標のみにより定義されている気管支喘息は，複数の病態からなる集合体であると捉えられるようになった。この考え方は新規治療薬の探索に際しても重要である。つまり，気管支喘息全体を扱うのではなく，喘息を種々の角度から分類することで，それぞれの病型（phenotype）に基づいた治療方法の選択が必要である。実際，喘息全体を対象とした場合には著明な効果を認めないとされていた抗IL-5抗体は，高用量のステロイド使用下にもかかわらず好酸球性炎症を認める喘息群のみを対象とした検討において一定の効果を認めることが報告された。また，喘息病態を担う重要分子であるIL-13／IL-4の受容体拮抗薬（dupilumab）においても，末梢血好酸球，喀痰中の好酸球が高値である喘息のみを対象とした場合，一定の効果を認める。今後の新規薬剤開発においても，ある病型のみに着目した臨床治験の重要性が増すであろう。

そのためには，薬剤の効果を推定しうるバイオマーカーの探索も求められる。しかし，気管支喘息の場合には，患者個々における気道局所の情報を得ることは容易ではない。血液や尿検体など，臨床的に容易に採取できる検体中のバイオマーカーの探索が求められる。

Woodruffら^1）は，気管支鏡下の擦過にて，気管支喘息患者より採取した気道上皮などの細胞を用いて網羅的解析を行い，IL-13により発現が亢進する遺伝子群の1つにペリオスチンを同定し，吸入ステロイドの反応性との関連を報告した。重要なことは，ペリオスチンは血清中での測定が可能であり，末梢血，喀痰中の好酸球数と有意な相関を認めることが報告されていることである。実際，血清ペリオスチン値は抗IgE抗体（omalizumab），抗IL-13抗体（lebrikizumab）の効果を予測しうるバイオマーカーとなりうる可能性が示された^2）。また，ペリオスチンは吸入ステロイド使用下の喘息患者における呼吸機能の経年変化と関連することが報告された^3）。

今後の気管支喘息領域の将来を展望するなら，病型分類に基づいた薬剤選択とその薬剤反応性，臨床経過を推測しうる新規バイオマーカーの探索が必須である。
（今野　哲）

◉文 献

1） Woodruff PG, et al:Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-95.

2） Corren J, et al:N Engl J Med. 2011;365 (12):1088-98.

3） Kanemitsu Y, et al:J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):305-12.

TOPIC 3▶‌肺癌におけるdriver mutationの探索・分子標的治療薬の開発と 臨床研究の展開

肺癌，特に非小細胞肺癌の領域では，driver mutationの探索および分子標的治療薬の開発と臨床研究が引き続き進められている。上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor；EGFR）遺伝子変異やEML4-ALK陽性肺癌に対する新世代のチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor；TKI）が登場しており，また耐性克服に関して新たな薬剤も開発されている。さらには，非常に頻度の少ないdriver mutation症例を集積するために国を挙げて協力して，分子標的治療薬の有効性を検討する臨床研究もすでに開始されている。

2013年度の米国臨床腫瘍学会では，米国のLung Cancer Mutation Consortium（LCMC）グループから約1000例の肺腺癌において10種類のdriver mutationを調査した研究の最新結果が報告された^1）。driver mutationが存在して分子標的治療薬を投与された集団の生存期間中央値は3.5年であった。これに比べてdriver mutationが存在しても分子標的治療薬を投与されなかった集団は生存期間中央値が1年近く短く，driver mutationが存在する時には確実に分子標的治療薬を使用することの重要性が再認識された。

新世代EGFR-TKIとしては，LUX-Lung 3試験（EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌におけるアファチニブとシスプラチン＋ペメトレキセドの比較第Ⅲ相試験）の結果を受けて^2），米国食品医薬品局（FDA）がpan ErbB阻害薬であるアファチニブを承認した。2014年度には我が国でも使用可能となる予定である。変異陽性例においてどのようにEGFR-TKIを使い分けていくのかを考慮する上で，現在進行中のEGFR-TKI同士の比較試験の結果が今後重要になってくるであろう。さらに，耐性遺伝子T790Mに特異的に作用するirreversible EGFR-TKI（CO-1686やAZD9291）の有用性も報告されてきている。

ALK（anaplastic lymphoma kinase）阻害薬であるクリゾチニブについても，二次治療において細胞傷害性薬剤（ドセタキセルまたはペメトレキセド）との比較第Ⅲ相試験（PROFILE1007）の結果が報告された^3）。クリゾチニブの無増悪生存期間の優越性が示され，本剤の二次治療における位置づけが明確になった。また新世代のALK阻害薬の開発も進み，CH5424802やLDK378の臨床試験の結果が2013年に報告されている。クリゾチニブ耐性例や脳転移病巣にも効果のあることが分かり，できるだけ早期に承認されることが期待される。

最近になって次々と発見されてきたRETやROS1などのdriver mutationは，EGFR遺伝子変異とは違い頻度が数％程度と低い。よって，この遺伝子異常を持つ症例を検出して分子標的治療薬の有効性を調査するためには，できるだけ多くの施設，すなわち国全体で力を合わせなければならない時代になっている。その観点から現在LC-SCRUM（Lung Cancer Genomic Screening Project for Individualized Medicine）として，日本全国の医療機関がスクラムを組んだ過去最大規模のプロジェクトが始動している。本プロジェクトではRETやROS1遺伝子陽性例において，それぞれバンデタニブまたはクリゾチニブの効果を検討する第Ⅱ相試験も組み込まれており，標的遺伝子に対応した新たな治療薬の開発を目指している。

このように，driver mutationの探索および分子標的治療薬の開発と臨床研究は，これからもしばらくの間は肺癌における臨床研究をリードしていくであろう。
（大泉聡史）

◉文 献

1） Johnson BE, et al:J Clin Oncol. 2013;31: abstr 8019.

2） Sequist LV, et al:J Clin Oncol. 2013;31 (27):3327-34.

3） Shaw AT, et al:N Engl J Med. 2013;368 (25):2385-94.

TOPIC 4▶呼吸器内視鏡診断の最新技術

低線量CT検診が早期肺癌の発見に有用であることが報告され^1），海外でも肺末梢小型病変が今後さらに増えていくことが予想されている。診断率向上を目的に，気管支鏡をそのような肺末梢病変へ誘導するためのナビゲーションシステムが開発され，普及しつつある。

肺末梢小型病変に対する気管支鏡ナビゲーションシステムの有用性を検討した試験としては，過去最大規模で行われた前向きな多施設共同試験を2013年にAsanoらが報告した^2）。本試験はBf-NAVIを用いて，ガイドシース併用気管支腔内超音波断層法（endobronchial ultrasound with a guide sheath；EBUS-GS）で肺末梢病変を診断する際の有用性を示したV-NINJA trialの結果^3）から，さらに末梢気管支の選択が問題になる極細径気管支鏡をX線透視下に使用する際の有用性を証明するために行われた。ナビを使用する群とCT情報のみを参考に気管支鏡検査を行うコントロール群に1：1で無作為化したところ，診断率はナビ群，コントロール群でそれぞれ67.1％，59.9％となり有意差はなかった（P＝0.173）。しかし，X線透視で確認困難な病変，右上葉の病変，肺門から胸膜までの位置において外側に存在する病変では，ナビ群で診断率が有意に高かった。

診断率に有意差が出なかった原因の1つは，前回の試験（V-NINJA）を経て，術者らがCT情報を見るだけで，気管支の選択をより適切に行えるようになった学習効果によるところが小さくない。またV-NINJA trialと比較して診断率が全体的に低いことも原因の1つに挙げられるが，これは肺末梢小型病変の診断において病変の位置確認がいかに難しいかということを示しており，EBUS-GSの重要性を認識する結果でもあった。

本試験は全国5施設の共同試験であったとは言え，いずれもBf-NAVIに習熟した術者の下で施行された。ナビゲーションシステムの有用性はそれを使用する術者の技量にもよると思われ，今後はエキスパートではない一般の術者における有用性という観点から，試験のデザインを考えることも検討されるべきであろう。
（品川尚文）

◉文 献

1） Aberle DR, et al:N Engl J Med. 2013;369 (10):920-31.

2） Asano F, et al:Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(3):327-33.

3） Ishida T, et al:Thorax. 2011;66(12):1072-7.

TOPIC 5▶肺高血圧症─国内・海外ガイドラインの改訂と診断・治療の進歩

肺高血圧症の診断・治療には近年大きな進歩が見られる。同疾患は呼吸器病，循環器病，膠原病，小児科学など多領域で注目されている。かつてきわめて予後不良とされた原発性肺高血圧症（現在は特発性肺動脈性肺高血圧症および遺伝性肺動脈性肺高血圧症と改称）は，複数の有効な治療により長期生存も十分期待可能な時代となっている。

2012年に日本国内の肺高血圧症に対するガイドラインが改訂された。本ガイドラインでは分類の改訂に加え，前ガイドライン発表時（2006年）以降の診断・治療における進歩が盛り込まれた^1）。一方，2013年2月にフランスのニースで第5回世界シンポジウムが開催され，2009年以降国際的に汎用されていたダナポイント分類を含むガイドラインも改訂された^2）。呼吸器疾患に伴う（第3群）肺高血圧症においては，①平均肺動脈圧30mmHg以上，あるいは②平均肺動脈圧25mmHg以上および心係数2.0L／分／m²未満，が“重症群”と定義され，この群に対する肺動脈性肺高血圧症治療薬の有効性が検証されるべきとの方向性が示された。

治療では，2005年以降順次使用可能となったホスホジエステラーゼ5阻害薬，エンドセリン受容体拮抗薬が多くの肺動脈性肺高血圧症患者に投与され，効果が発揮されるに至っている。静注プロスタサイクリンも適正な投与が広まり，本疾患症例の予後改善に寄与していると考えられる。また常温での保管，投与可能な製剤も2013年に使用可能となった。

そのほかの新しい流れに，慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対する経皮的肺動脈バルーン拡張術がある。本治療法は2001年に初めて報告されたが，当初は高い合併症発生率などにより広く行われるに至らなかった。しかし，近年の日本国内の優れた成績が海外誌に報告され^3）4），国内はもとより海外でも注目されている。現在，日本国内でのガイドライン作成作業が行われており，2014年に公表予定である。

今後，さらに新しいエンドセリン受容体拮抗薬（マシテンタン），サイクリックGMP刺激薬（リオシグアト），吸入／皮下投与可能なプロスタサイクリン（アイロプロスト，トレプロスチニル）が使用可能となる見込みである。また肺高血圧症発症に関する基礎研究，有効な治療法が確立していない群（第2・3群肺高血圧症，強皮症合併肺高血圧症など）に対する研究が精力的に行われており，今後肺高血圧症患者のQOLと予後のさらなる改善が期待されている。
（辻野一三）

◉文 献

1） 循環器病の診断と診療に関するガイドライン 2011年度合同研究班:肺高血圧症治療ガイドライン 2012年改訂版. 2012.

2） Simonneau G, et al:J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-41.

3） Mizoguchi H, et al:Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):748-55.

4） Kataoka M, et al:Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):756-62.