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【文献 pick up】週1回GLP-1-RA製剤でCKD合併２型DM例の心腎転帰改善：大規模RCT “FLOW”／NEJM誌
慢性腎臓病（CKD）を合併した２型糖尿病（DM）に対して、GLP-1受容体作動薬（RA）も心腎保護作用を有することが、大規模ランダム化比較試験（RCT）"FLOW"の結果、明らかになった。ニュー・サウス・ウェールズ大学（豪州）のVlado Perkovic氏らが５月24日、New England Journal of Medicine誌で報告した。今後はSGLT2阻害薬へ相乗／相加効果の有無、同薬との使い分けなどが検討課題となりそうだ。
【対象】
FLOW試験の対象は日本を含む28カ国から登録された、アルブミン尿陽性のCKDを合併した、２型DM3533例である。
eGFR「50～75」mL／分／1.73m2であればアルブミン／クレアチニン比「300～5000」mg／g、「25～50」mL／分／1.73m2ならば「100～5000」mg／g例が組み入れられた。原則として忍容最大用量のレニン・アンジオテンシン系阻害薬服用が必須だったが、非忍容例も参加可能だった（約５％）。平均年齢は66.6歳、女性は30.3%のみだった。試験開始時のHbA1c平均値は7.8%、eGFR平均値は47.0 mL／分／1.73m2だった。また肥満／過体重例が多かったようで、平均体重は89.6 kg、BMI平均値は32.0 kg／m2である。
心腎保護薬としては、約95%がRAS-iを服用し、スタチンも約80%で用いられていた。一方、SGLT2阻害薬服用率は15.6%のみだった。
【方法】
これら3533例は、GLP-1-RA（週１セマグルチド1.0mg目標）群とプラセボ群にランダム化され、「心腎イベント」（１次評価項目）発生リスクが二重盲検法で比較された。心腎イベントの内訳は「腎不全」「28日以上持続する50%以上のeGFR低下」「腎関連死亡」「心血管系（CV）死亡」―である。
【結果】
・早期中止
当初イベント数「854」発生時の終了を予定していたが、「570」発生時点で早期中止基準を満たしたため、終了となった。観察期間中央値は3.4年である。
・１次評価項目
その結果GLP-1-RA群は、プラセボ群に対して心腎イベントのハザード比（HR）が0.76の有意低値となっていた（95%信頼区間［CI］：0.66－0.88）。発生率を比較すると「5.8 vs. 7.5」／100人年である（NNT：59／年）。両群の発生率曲線の乖離は、開始後18カ月から著明に大きくなった。しかしその傾向は持続せず、42カ月後以降、両群の発生率曲線はほぼ並行（または差が縮小傾向）となった。
なお少数例（n=550）での検討だが、SGLT2阻害薬「服用」例では、GLP-1-RA群におけるHRは1.07（95%CI：0.69－1.67）だった（交互作用P値なし。ただし「考察」に「明確なバラツキはなし」との記載）。
・腎機能（２次評価項目）
２次評価項目（階層順評価）の筆頭である「eGFR低下速度」も、GLP-1-RA群で有意に低かった（－2.19 vs. －3.36 mL／分／1.73m2／年）。なおGLP-1-RA群では開始直後のeGFRの低下幅がプラセボ群よりも大きく、その後、回復してeGFRがプラセボ群を上回る、いわゆる「イニシャル・ディップ」が認められた。
・CVイベント／総死亡（２次評価項目）
同様に「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」初発リスクも、GLP-1-RA群で有意に低くなっていた（HR：0.82、95%CI：0.68－0.98）。総死亡も同様である（HR：0.80、95%CI：0.67－0.95）。
・安全性
有害事象による使用中止率は、GLP-1-RA群で13.2%、プラセボ群が11.9%だった。
本試験はNovo Nordiskから資金提供を受けて実施された。同社は統計解析も実施し（第三者が検証。論文著者が触れ得たのは解析後データ）、論文草稿に対するレビュー／アドバイスも実施した。ただし内容・出版に関する最終決定権は原著者たちに留保されていた。
