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■NEWS 【欧州心臓病学会（ESC）】GLP-1-RA皮下注は非糖尿病・肥満心不全（EF≧45%）の症状を改善、長期CV転帰への影響は不明―RCT“STEP-HFpEF”
左室収縮能が著明低下していない心不全（HFmr／pEF）が肥満である場合、2型糖尿病を合併していなくても、GLP-1受容体作動薬（GLP-1-RA）でQOLを改善できることが明らかになった。ただし長期心血管系（CV）転帰に対する影響は不明である。8月25日からアムステルダム（オランダ）で開催された欧州心臓病学会（ESC）学術集会においてMikhail N. Kosiborod氏（ミズーリ大学カンザスシティ校、米国）が、ランダム化比較試験（RCT）"STEP-HFpEF"の結果として報告した。なお既報では、HFpEFに占める肥満例の割合は4割と報告されている［Owan TE, et al. 2006］。
【対象】
STEP-HFpEF試験の対象は、「BMI≧30kg／m2」で「左室駆出率（EF）≧45%」、加えてうっ血所見のある症候性心不全529例である。ただし「KCCQ-CSS（心不全QOL指標）≧90」や「6分間歩行距離＜100m」「糖尿病例」などは除外されている。
年齢中央値は69歳、56%を女性が占めた。BMI中央値は37kg／m2、EF中央値は57%だった。
またKCCQ-CSS中央値は59、6分間歩行距離中央値が320mと、「症状は強く運動耐容能もかなり損なわれていた」（Kosiborod氏）。
心不全治療薬は、79%がβ遮断薬、80%がレニン・アンジオテンシン系阻害薬（含ARNi）、81%が利尿薬を用いていたが、SGLT2阻害薬を服用していたのは3.6%のみだった（患者登録完了は2022年3月）。
【方法】
これら529例はGLP-1-RA（セマグルチド0.25→2.4mg／週）皮下注群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で52週間観察された。
【結果と考察】
その結果、1次評価項目の1つである試験開始52週間後の「KCCQ-CSS」は、GLP-1-RA群、プラセボ群とも試験開始時に比べ増加したが、GLP-1-RA群のほうが7.8点の有意高値となった。両群間の差は試験開始直後から認められ、試験期間を通じて広がり続けた。
なおKCCQ-CSSの変化は（根拠は不明ながら）「5点」以上で臨床的に有意とされるが、転帰に影響するのは「10点」以上の変化だという［Lane T, et al. 2019］。
もう1つの1次評価項目である「体重低下」幅も同様に、GLP-1-RA群で10.7%、有意に大きかった。
2次評価項目である「6分間歩行距離」も、GLP-1-RA群で20.3mの有意高値となった。
さらにCRP（2次評価項目）とNT-proBNP（探索的評価項目）も、GLP-1-RA群で有意に低値となっていた。
安全性については、有害事象による服薬中止がGLP-1-RA群で多かった（13.3 vs. 5.3%［検定なし］）。一方「死亡」は、両群とも1％強のみで群間差はなかった。
気になったのは心拍数である。GLP-1-RA群で平均「3拍／分」、プラセボ群に比べ高値だったという（”Ask the Trialists”セッションにおけるKosiborod氏発言）。この増加幅は先に2型糖尿病例で報告されている値と同等である［Andreadis P, et al. 2018］。一般論として心不全患者ではHFpEFでも、心拍数増加に伴う（CV）死亡リスク上昇が報告されている［Takada T, et al. 2014］。
それもあり関心は、GLP-1-RAがHFpEF例の長期CV転帰を改善しうるか否かに移る。しかし現時点で、それを検討している大規模RCTはないようだ。
本試験はNovo Nordiskからの資金提供を受けて実施された。
また報告と同時に論文がNEJM誌ウェブサイトで公開された。
