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■NEWS 【米国心臓協会（AHA）】GLP-1-RAは非糖尿病の過体重・肥満例でもCV転帰を改善、減量効果が現れる以前からイベントは減少―RCT“SELECT”
去る11月11日から3日間、米国フィラデルフィアで米国心臓協会（AHA）学術集会が開催され（ライブのみ）、12月に入りメディアにも一部の録画が公開された。そこで今回の学会の目玉と目されたランダム化比較試験（RCT）"SELECT"を、現地記者会見を含め紹介したい。
GLP-1-受容体作動薬（RA）により、非糖尿病だが過体重・肥満を呈した心血管系（CV）2次予防例のCVイベントが抑制された。ただしさらなるデータ解析も必要なようだ。クリーブランド・クリニック（米国）のA.Michael Lincoff氏がLate-Breaking Scienceセッションで報告した。
【対象】
SELECT試験の対象は、（1）45歳以上、（2）BMI≧27kg／m2、（3）脳心末梢血管疾患既往―をいずれも満たす1万7604例である。なお「糖尿病」例や「血糖降下薬使用」例などは除外されている。
平均年齢は62歳、女性は28%のみだった。体重は平均で97kg、BMI平均値は33kg／m2だった。また66%が糖尿病予備群（HbA1c：5.7～6.4%）だった。
CVリスクに関しては、（1）88%がスタチンを服用し（LDLコレステロール平均値は78mg／dL）、（2）収縮期血圧平均値は131mmHgだった。「良好に管理されている」とLincoff氏は別セッションで評価している。
【方法】
これら1万7604例はGLP-1-RA（セマグルチド注2.4mg／週）群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で平均39.8カ月観察された。
【結果】
・全般
1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（いずれか初発）の発生率はGLP-1-RA群で6.5%となり、プラセボ群に比べ1.5％の有意低値だった（ハザード比：0.80、95%信頼区間：0.72-0.90）。
・発生率曲線
両群のカプラン・マイヤー曲線は試験開始直後より乖離を始め、その差は観察期間を通して開き続けた。この開始直後からの乖離は、同薬をCV高リスク2型糖尿病に対して用いたRCT"SUSTAIN-6"（参加者平均体重：92.1kg）と対照的である。同試験では「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（いずれか初発）カプラン・マイヤー曲線が、GLP-1-RA群（セマグルチド注0.5～1.0mg／週）とプラセボ群間で著明に乖離し始めたのは、試験開始からおよそ1年が経過した後だった。
他方、1次評価項目の1つである「CV死亡」の発生率曲線の推移は、「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」とまったく異なっていた。GLP-1-RA群における発生リスクの減少幅が一定していないのだ。すなわち、（1）試験開始直後から両群間の差が開くのは1次評価項目と同じだが、（2）18カ月後を過ぎるとその差は縮まり始め、（3）24-36カ月の間は両群の発生率曲線がほぼ重なったまま推移、（4）そして36カ月を経過すると再びGLP-1-RA群における発生率が著減した（全体として有意差なし）。
このような「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」と「CV死亡」発生率曲線の差を埋めたのは、おそらく「非致死性心筋梗塞」だと思われる（1次評価項目中発生率が最多）。しかしカプラン・マイヤー曲線は提示されなかった（事前設定された統計手順に従った）。
【結論】
以上よりLincoff氏は、GLP-1-RAによるCVイベント抑制の機序については断言を避けながらも、「厳格なRCTにおいて過体重・肥満例のCVイベントリスクを減少させた初めての体重管理療法」だと結論した。
【質疑応答】
これに対し記者会見では「体重減少とCVイベント抑制の相関」を示すデータの有無が問われた。ちなみにGLP-1-RA群では試験開始12週間後、3％弱（2.5kg強）しか減量していないにもかかわらず、1次評価項目はすでに著明に減少している。Lincoff氏によれば、この点は現在解析中だという。
また1次評価項目中、発生数が最も多かった心筋梗塞の詳細データが報告されなかった理由についても質問が飛んだ（Lincoff氏の回答は先述の通り）。こちらも「探索的解析」の報告が待たれる。
本試験はNovo Nordiskから資金提供を受けた。また同社社員4名が治験運営委員会（Steering Committee）に名を連ね、別社員1名が統計解析の補助にあたった。また同社は論文作成補助の資金も提供した。
本試験は報告と同時に、NEJM誌HPで公開された。
