加齢による妊孕性の低下は卵子の老化による
卵子の質の低下が主な原因

2013年は「妊活」という言葉を紙面やインターネット上で多く見かけるようになった年である。女性の晩婚化と挙児希望年齢の高齢化などの社会的要因により，女性の加齢に関連した不妊症が増加してきている。

加齢による妊孕性の低下は，加齢による卵子の質の低下すなわち，卵子の老化が主な原因である。卵子の老化の詳細なメカニズムはいまだ不明であり，加齢に伴う不妊症に対して有効な治療法のないのが現状である。女性の加齢による不妊症に対してエビデンスの高い治療方法は，現時点では若年女性の提供（ドナー）卵子を用いた治療（卵子提供）のみである。卵子提供による高齢妊娠は母児ともにハイリスクとなることが知られている。今後，卵子提供治療の実施に関するガイドライン作成が急務であると考えられる。

日本生殖医学会は，「未受精卵子および卵巣組織の凍結・保存に関するガイドライン」を公表した。本ガイドラインでは未受精卵子および卵巣組織の凍結技術の適応について，医学的適応と社会的適応に区別して留意事項を述べている。2013年9月に本ガイドライン（案）が公表されると，マスコミを通じて「学会が健康な未婚成人女性の卵子凍結を容認した」と大きく報道された。学会側の意図とは異なり，晩婚化による女性の挙児希望年齢の高齢化を背景とした未婚女性の未受精卵子の凍結保存がクローズアップされる結果となった。社会的な反響が高かった話題であり，凍結未受精卵子を用いた治療成績も併せて紹介する。

2013年に報告されたわが国の生殖補助医療（assisted reproductive technology； ART）を用いた治療により出生した児の累積出生児数は，30万人を超えたことが明らかとなった。2011年にART治療で出生した児の総数は3万2426人であり，2011年の全出生数の3.1％（約30人に1人）に相当する。今後もART治療により出生する児の数は増加し，全出生数の5％程度（約20人に1人）になると予想される。ARTを用いた治療と周産期異常は，生殖医学と周産期医学の接点であり，最新データを用いた研究成果を解説する。

母体血胎児染色体検査は，無侵襲的出生前遺伝学的検査（non-invasive prenatal testing；NIPT）と呼ばれる胎児の染色体異常を調べる新しい検査法である，2013年4月からわが国でも検査が開始された。NIPTは母体から20mL程度の血液を採取し，21トリソミー（ダウン症），18トリソミー，13トリソミーといった異数性の染色体異常の可能性を評価する検査法である。NIPTは妊娠10週から可能である。母体の採血のみで検査がすみ，従来法と比べ染色体異常の検出に関する感度と特異度が格段に高く，社会的にも注目を集めている。その測定原理や実施状況について解説する。

2012年から続いた風疹の大流行により，2000～2011年の12年間に発症した先天性風疹症候群（congenital rubella syndrome；CRS）患者は19名であったのに対して，2012～2014年1月現在までのCRS患者の総計は40名に上り，先進国の中では異常な事態となっている。わが国におけるワクチン行政の迷走が今回の風疹大流行の原因であると考えられる。

最も注目されるTOPICとその臨床的意義
TOPIC 1　加齢による女性の妊孕性の低下と卵子の老化
加齢による妊孕性の低下は，加齢による卵子の質の低下すなわち，卵子の老化が主な原因である。卵子の老化の詳細なメカニズムはいまだ不明であり，加齢に伴う不妊症に対して有効な治療法のないのが現状である。

この1年間の主なTOPICS
1　‌加齢による女性の妊孕性の低下と卵子の老化
2　卵子および卵巣の凍結保存
3　‌生殖補助医療（ART）と周産期異常およびARTが 児に与える影響
4　‌母体血胎児染色体検査〔無侵襲的出生前遺伝学的 検査（NIPT）〕
5　風疹の大流行と先天性風疹症候群（CRS）の増加

TOPIC 1▶‌加齢による女性の妊孕性の低下と卵子の老化

女性の晩婚化と挙児希望年齢の高齢化などの社会的要因により，女性の加齢に関連した不妊症が増加してきている。加齢による妊孕性の低下は，加齢による卵子の質の低下すなわち，卵子の老化が主な原因である。卵子の老化の詳細なメカニズムはいまだ不明であり，加齢に伴う不妊症に対して有効な治療法のないのが現状である。

卵子は胎児期につくられ，その数は約700万個まで一過性に増加するが，胎生5カ月をピークにその数は減少し，出生後新たに卵子がつくられることはない。したがって，卵子は女性の年齢とともに加齢しながら減少し，50歳前後になるとその数は1000個以下となり，月経周期がなくなり閉経を迎える。一方，成人男性の精巣では生涯にわたり精子形成が行われることが，女性の卵巣との決定的な違いである。

避妊が禁じられている北米フッター派の16～19世紀後半の記録から，女性の年齢と出産数の変化についての有名な報告がある^1）。それによれば，出産数の減少は30歳から徐々に始まり，35歳を過ぎると加速し，40歳を過ぎると出産数は急速に減少した。女性の年齢による妊孕性の低下を他の研究報告も併せてまとめると，ピークは20～24歳であり，その後25～29歳では4～8％，30～34歳では15～19％，35～39歳では24～46％，40～45歳では95％低下すると考えられる。

体外受精・胚移植（in vitro fertilization and embryo transfer；IVF-ET）治療を代表とする生殖補助医療（ART）は，究極の不妊治療として30年ほど前に登場したが，卵子の老化が原因とされる女性の加齢による不妊症には，その治療効果は低い。日本産科婦人科学会が行っているART登録のデータ（2011年）^2）では，胚移植周期当たり生産率は，24歳以下では30.2％，25～29歳では30.8％，30～34歳では28.0％，35～39歳では21.9％，40～44歳では9.4％，45歳以上では1.6％となっている。ART治療を受けている女性の年齢分布を見ると，全治療周期の38％が40歳以上であり，不妊治療を受ける女性の高齢化が顕著である。

女性の加齢による不妊症に対してエビデンスの高い治療方法は，現時点では若年女性からの提供（ドナー）卵子を用いたART治療のみである。この方法では，レシピエント女性の年齢の上昇とは無関係に，高い生産率を得られることが報告されている。しかし，わが国では卵子提供によるART治療については，社会的なコンセンサスの形成，親子関係などに関する法律および実施に関するガイドラインなどの整備が行われておらず，現時点で一般的な実施は行われていない。

厚生労働省研究班が全国302施設（回答は163施設，回答率54％）に行ったアンケート調査の結果，2012年9月までの約3年半の間に117件の卵子提供による出産が行われていることが明らかになった。その大半は海外で行われており，妊婦の平均年齢は45歳，最高齢は58歳であった。妊娠高血圧症候群，切迫早産などの母体合併症が約7割に認められた。母体合併症は子宮内の胎児に与える影響も大きく，卵子提供による高齢妊娠は母児ともにハイリスクとなることが知られている。今後，卵子提供治療の実施に関するガイドラインの作成が急務であると考えられる。

◉文 献

1） Menken J, et al:Science. 1986;233 (4771):1389-94.

2） [http:／／plaza.umin.ac.jp／~jsog-art／2011 data.pdf]

TOPIC 2▶卵子および卵巣の凍結保存

2013年11月に日本生殖医学会は「未受精卵子および卵巣組織の凍結・保存に関するガイドライン」を公表した^1）。このガイドラインでは，未受精卵子および卵巣組織の凍結技術の適応について，医学的適応と社会的適応に区別して留意すべき事項を示している。すなわち，医学的適応とは，悪性腫瘍の治療など，医学的介入による性腺機能の低下をきたす可能性を懸念する場合であり，一方，社会的適応とは，加齢などの要因により性腺機能の低下をきたす可能性を懸念する場合としている。

2013年9月に本ガイドライン（案）が公表されると，マスコミを通じて「学会が健康な未婚成人女性の卵子凍結を容認した」と大きく報道された。学会側の意図とは異なり，晩婚化による女性の挙児希望年齢の高齢化を背景とした未婚女性による未受精卵子の凍結保存がクローズアップされる結果となった。本ガイドラインの目的のひとつは，悪性腫瘍の治療などでの医学的適応による未受精卵子および卵巣組織の凍結に関する実施要件の基準づくりであるが，既に一部の施設において商業的に行われている未婚女性の未受精卵子凍結保存に一定の歯止めをかけるといった目的もあった。

社会的適応による未受精卵子および卵巣組織の凍結・保存に関するガイドラインの概要は以下の通りである。①加齢等の要因により性腺機能の低下をきたす可能性を懸念する場合には，未受精卵子あるいは卵巣組織（以下，未受精卵子等という）を凍結保存することができる。②凍結・保存の対象者は成人した女性で，未受精卵子等の採取時の年齢は，40歳以上は推奨できない。また凍結保存した未受精卵子等の使用時の年齢は，45歳以上は推奨できない。③本人の同意に基づき，未受精卵子等を凍結・保存することができる。

それでは凍結保存した未受精卵子を用いた場合，その治療成績はどの程度期待できるのか。わが国における凍結未受精卵子を用いたARTの治療成績は，2009～2011年の3年間に実施された治療周期数は479周期，胚移植周期数は320周期，妊娠数は48，生産数は33であった。3年間の胚移植周期当たりの妊娠率は15.0％，生産率は10.3％であった。

成人女性においては未受精卵子の凍結保存が可能であるが，若年悪性腫瘍患者における性腺機能の保存には卵巣組織の凍結が不可欠である。海外では既に凍結卵巣組織を自家移植後に妊娠・出産した報告が散見される^2）。わが国でも，がんと生殖医療（oncofertility）分野の研究会が立ち上げられており，生殖医療専門医と腫瘍専門医の連携により，未受精卵子および卵巣組織の凍結保存に向けての組織づくりが始まっている^3）。

◉文 献

1） [http:／／www.jsrm.or.jp／guideline-statem／guideline_2013_01.html]

2） Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine:Fertil Steril. 2013;100(5):1214-23.

3） [http:／／www.j-sfp.org／index.html]

TOPIC 3▶生殖補助医療（ART）と周産期異常およびARTが児に与える影響

1978年に英国で世界初のIVF-ET治療の成功例が報告され，わが国では1983年に初の体外受精児が出生した。日本産科婦人科学会では，1986年からIVF-ETなどのART治療の登録を行っており，2011年のART登録を解析した結果，これまでにART治療で出生した児の総数（累積出生児数）は30万3806人と30万人を超えたことが明らかとなった。2011年にART治療で出生した児の総数は3万2426人であり，2011年の全出生数の3.1％（約30人に1人）に相当する。今後，ART治療により出生する児の数は全出生数の5％程度（約20人に1人）になると予想される。

多胎妊娠はART治療による周産期異常の代表であった。1990年代以降のART治療における多胎妊娠率は約20％であった。多胎妊娠は，妊娠高血圧症候群，妊娠糖尿病，切迫早産などの母体合併症を増加させるばかりでなく，早産による低出生体重児が大問題であった。2008年に日本産科婦人科学会は移植胚を原則1個にするとの会告を出した。その結果，2011年にはART治療による多胎妊娠率は約4％と著明に減少した。

ART治療と先天異常のリスクに関する最新の研究を紹介する。2012年に報告されたオーストラリアでの研究^1）によれば，多変量解析の結果，ART治療全体ではART治療による出生児は自然妊娠による出生児と比べ，先天異常の発症率が有意に高かった（オッズ比1.28，95％CI；1.16〜1.41）。わが国のART登録データを用いた，ART治療と周産期異常に関する報告が発表された。わが国では凍結胚を用いたART治療による出生児数は，新鮮胚を用いたART治療による出生児数の約2倍である。凍結胚を用いたART治療で出生した児は自然妊娠で出生した児と比べ，出生体重が有意に重いことが明らかとなった^2）。また，凍結胚による妊娠は新鮮胚による妊娠と比べ，母体の妊娠高血圧症候群（オッズ比1.58，95％ CI；1.35〜1.86）と癒着胎盤（オッズ比3.16，95％CI；1.71〜6.23）のリスクを有意に増加させた^3）。現在，わが国におけるART治療が児に与える長期的な影響を検討するプロジェクトが厚生労働省研究班で進行中である。

◉文 献

1） Davies MJ, et al:N Engl J Med. 2012; 366(19):1803-13.

2） Nakashima A, et al:Fertil Steril. 2013; 99(2):450-5.

3） Ishihara O, et al:Fertil Steril. 2014; 101(1):128-33.

TOPIC 4▶母体血胎児染色体検査〔無侵襲的出生前遺伝学的検査（NIPT）〕

晩婚化による挙児希望年齢の上昇により高齢妊娠が増加している。女性の加齢に伴い染色体異常，特に異数性異常が増加することが知られている。このような背景から，出生前に胎児の染色体異常を調べる出生前診断を受ける妊婦が増加している。

胎児の染色体異常を調べる出生前診断検査は，羊水検査や絨毛検査などの確定的出生前診断検査と，胎児項部透過像（nuchal translucency；NT）の厚さを測定する胎児超音波検査や，母体血清マーカーを用いた非確定的出生前診断検査に分類される。母体血胎児染色体検査は，無侵襲的出生前遺伝学的検査（NIPT）と呼ばれる胎児の染色体異常を調べる新しい検査法であり，非確定的出生前診断検査に分類される。

NIPTは母体から20mL程度の血液を採取し，21トリソミー（ダウン症），18トリソミー，13トリソミーといった異数性の染色体異常の可能性を評価する検査法である。NIPT検査の原理は，母体血漿中に15％程度存在する胎児由来のcell-free DNAを，母体由来のDNA断片とともに網羅的にシークエンスすることにより，各染色体に由来するDNA断片の量の差を求めて，それらの比較から胎児の染色体の数的異常（異数性）を検出するものである。

従来用いられてきたNTの厚さの測定や母体血清マーカーと比べ，染色体異常の検出に関する感度と特異度が格段に高く，NIPTの21トリソミーに対する感度は99.1％（212人のダウン症児のうち210人が陽性と診断），特異度は99.9％（ダウン症でない1688人のうち1687人が陰性と診断）と報告されている。しかし，このような高い感度と特異度を示す検査対象は，ダウン症の罹患率が高い妊婦集団である（罹患率1／10）。NIPTを受ける対象妊婦の多くは35歳以上であり，その対象集団におけるダウン症の罹患率は1／250で，陽性適中率（検査結果が陽性で実際に染色体異常である確率）は49.8％，陰性適中率（検査結果が陰性で実際に染色体異常でない確率）は99.9％である。NIPTはあくまでも非確定的な検査であり，検査で陽性となった場合，診断を確定させるためには羊水検査などによる染色体分析が必要である。

NIPTは妊娠10週から可能であり，採血のみで検査がすむため社会的にも注目を集めている。検査の簡便さを理由にNIPTが普及すると，染色体数的異常胎児の排除や否定につながりかねない。そのような背景をふまえて，2013年3月に，日本医師会，日本医学会，日本産科婦人科学会，日本産婦人科医会，日本人類遺伝学会が合同で，母体血を用いた新しい出生前遺伝学的検査についての共同声明を公表した^1）。

わが国におけるNIPTの現状は，遺伝医療に精通した産婦人科医，小児科医，遺伝カウンセラーらがNIPTコンソーシアムを設立し，NIPTコンソーシアムが実施主体となって，臨床研究としてNIPTが実施されている^2）。2013年4月からNIPTを開始し，2014年1月現在で31施設が登録されている。NIPTを含む出生前診断検査については，検査を受けた妊婦に対する遺伝カウンセリングの充実が急務であり，わが国の文化的・倫理的な背景に即した遺伝カウンセリング体制の構築が待たれるところである。

◉文 献

1） [http:／／www.jsog.or.jp／news／pdf／guidelineForNIPT_20130309.pdf]

2） [http:／／www.nipt.jp／]

TOPIC 5▶風疹の大流行と先天性風疹症候群（CRS）の増加

2012年から続いた風疹の大流行により，2000～2011年の12年間に発症した先天性風疹症候群（CRS）患者は19名であったのに対し，2012～2014年1月現在までのCRS患者の総計は40名であった^1）。2013年夏まで風疹が流行したことから，今後もCRS患者の増加が予想される。

風疹で最も問題となるのが，女性が妊娠初期（妊娠20週まで）に感染した場合にCRSが発症する可能性のあることである。不顕性感染が約15％存在し，不顕性感染でもCRSが発症する可能性がある。CRSとは，感染の結果，胎児の眼，耳，心臓に特有の障害を引き起こす疾患である。CRSの3大症状は白内障，難聴，先天性心疾患であるが，そのほか，網膜症，肝脾腫，血小板減少症，糖尿病，発育遅滞，精神発達遅滞，小眼球など多岐にわたる。

わが国では5～6年ごとに風疹の大規模な全国的流行がみられていた（1976，1982，1987，1992年）。2004年の流行を最後に大規模な流行は認められていなかったが，2012年からの全国的な風疹の大流行は2013年に入っても収まらず，その患者数は2012年で2392人，2013年では1万4357人（暫定）となった。2013年の感染患者の内訳は，男性1万985人，女性3372人であり，特に30代半ば以上の男性の罹患率が高い。

風疹および風疹感染によるCRSはワクチン接種により予防が可能であり，米国ではワクチン接種を徹底したことで，2004年に米国疾病予防管理センター（CDC）は，米国内での風疹感染はほとんどなくなったと宣言した。一方，わが国では1977年から女子中学生を対象に風疹単価ワクチンの集団接種を開始し，1989年からは定期接種でMMR（麻疹・おたふく・風疹）混合ワクチンとして，男子に対しても接種が行われるようになった。しかし，ワクチン接種による無菌性髄膜炎などの副作用が社会問題となり，1994年の予防接種法改正により風疹ワクチンは個別接種となった。2006年からはMR（麻疹・風疹）混合ワクチンが定期接種に導入され現在に至っている。このようなワクチン行政の迷走によって，30代半ば以上の男性の風疹抗体保有率が低い結果となり，2012年の大流行が起こったと考えられる。

今回の風疹の大流行とCRS患者の発症防止に対して，日本産科婦人科学会，日本産婦人科医会，日本周産期・新生児医学会が共同で厚生労働大臣宛に要望書を提出した。その要望書では，CRSはそれを予防しようという強い意志に基づいた行政の介入により予防可能であり，風疹の流行が起こらない社会を早急に実現できるよう，系統的なワクチン接種の推進を含む抜本的な対策の実施について言及している。また，日本周産期・新生児医学会では2014年1月に，CRSを実際に診療する産科医，小児科医を対象とした先天性風疹症候群（CRS）診療マニュアルを公表した^2）。

◉文 献

1） [http:／／www.nih.go.jp／niid／ja／rubella-m-111／2014-01-12-07-59-09／700-idsc／4328-rubella-crs-20140122.html]

2） [http:／／www.jspnm.com／Teigen／docs／CRSver7.pdf]