お知らせ
女性ホルモン製剤が易血栓性をきたす機序
【Q】
女性ホルモン製剤の副作用で血栓症が発症する機序を。 （和歌山県 T）
【A】
女性ホルモン製剤を経口投与すると，消化管から吸収され，門脈を経て肝内に取り込まれる。肝内エストロゲンは肝組織を刺激して凝固系を活性化するため，静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）のリスクとなる。したがって，内服するエストロゲン量が多ければ多いほど肝刺激が強く，VTEリスクは高くなることがわかっており，臨床的には閉経後のホルモン補充療法（hormone replacement therapy：HRT）や経口避妊薬（OC）を使用する場合，VTEリスクは大きな有害事象の1つとなる。
HRTの場合，経口の結合型エストロゲン（conjugated equine estrogen：CEE）を内服するとVTEリスクが上昇するが，経皮の17β-エストラジオール（estradiol：E2）の場合はそのリスクはないことが報告されている（文献1）。この理由は経皮投与のため，初回肝通過効果がないことに加え，17β-E2はCEEと比較すると肝刺激作用が弱いことから，凝固系がほとんど変化しないためである。
OCに含まれるエストロゲンはエチニルエストラジオール（EE）であるが，EEのエストロゲン強度はCEEと比較して高いため，HRTよりもOCのVTEリスクは高い。1990年代までわが国ではEEで50μgの中用量OCが中心であったが，現在ではVTEリスクなどの有害事象を低減する目的で20～30μgまで低用量化されている。
米国食品医薬品局の報告を見ると，VTEの発症頻度はOC非使用者で年間1万人に1～5人で，OC使用者で3～9人まで上昇することが示されている。一方，妊娠中は5～20人，産褥12週間は40～65人であり，妊婦や褥婦に比較するとOCによるVTEリスクは比較的小さいと考えられている。
OCを投与する場合，肥満，喫煙，高齢者へはVTEリスクを上昇させることがわかっているため，注意する必要がある。特にOC投与を50歳以後まで継続すると，毎月月経が発来し，更年期症状も出現しないため閉経時期がわからないことがある。更年期～閉経の時期はHRTが適切であるが，OCを継続しているとエストロゲン強度が高いためVTEリスクがさらに上昇することが報告されている（文献2）。このため，適切な時期にOCからHRTへの変更を考慮するべきである（図1）。
VTE発症は女性ホルモン投与を開始してから3カ月以内が最も高率と言われている。このため，少なくとも投与後3カ月間は1カ月ごとに診察して，VTE発症の有無を確認するため，abdominal pain（激しい腹痛），chest pain（激しい胸痛，息苦しい，押しつぶされるような痛み），headache（激しい頭痛），eye／speech problem（見えにくい所がある，視野が狭い，舌のもつれ，失神，痙攣，意識障害），severe leg pain（ふくらはぎの痛み・むくみ，握ると痛い，赤くなっている）を問診するべきである。OCやHRT投与中に上記症状が出現すれば，D-ダイマー測定や下肢エコーを行い，VTEが存在するか否かを迅速に診断し，必要があれば循環器内科や脳神経外科に紹介するべきである。
【文献】
1） Canonico M， et al:BMJ. 2008;336(7655):1227-31.
2） Roach RE， et al:J Thromb Haemost. 2013;11(1): 124-31.
