TOPIC 6　冠動脈疾患例の心血管系イベント予防には アスピリンよりもP2Y12阻害薬が有用？： メタ解析

現在、冠動脈疾患（CAD）例に対する抗血小板薬併用（DAPT）終了後の単剤抗血小板薬（SAPT）としては、一般的にアスピリンが用いられている。しかしクロピドグレルなどのP2Y12阻害薬と比べた場合の「心血管系（CV）イベント抑制作用」や「出血安全性」の優劣は必ずしも明らかでない。そこで、既存ランダム化比較試験（RCT）の個別患者データを用いたメタ解析でこの点を明らかにすべく、PANTHER研究が実施された。Marco Valgimigli氏（ベルン大学病院、スイス）による報告を紹介する。

PANTHER研究の対象となったのは、CAD例において「アスピリン」単剤と「P2Y12阻害薬」単剤比較が事前に設定されていた、すべてのRCTである。DAPT期間先行の有無は問わない。ただし、経口抗凝固薬を併用した試験は除外された。その結果7つのRCT^＊が残り、それらから抽出したCAD患者2万4325例の個別データが解析対象とされた（アスピリン群：1万2147例、P2Y12阻害薬群：1万2178例）。

対象例の平均年齢は64.3歳、女性は21.7％、アジアからの登録例は23.7％だった。また56.2％に心筋梗塞既往、9.1％に末梢動脈疾患既往、6.6％に脳卒中既往があった。一方、出血既往は0.4％のみだった。

その結果、557日間（中央値）の観察期間中、「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）発生率は、「P2Y12阻害薬」群：5.5％、「アスピリン」群：6.3％となり、「P2Y12阻害薬」群でリスクは有意に低下していた（ハザード比［HR］：0.88、95％信頼区間［CI］：0.79－0.97）。

一方、大出血リスクは、両群間に有意差はなかった（「P2Y12阻害薬」群HR：0.87、95％CI：0.70－1.09）。

なお「CVイベント」の内訳をみると、「P2Y12阻害薬」群でリスク低下が著明だったのは「心筋梗塞」のみであり（HR：0.77、95％CI：0.66－0.90）、「脳卒中」（同：0.85、0.70－1.02）と「CV死亡」（同：1.02、0.86－1.20）のリスクに、有意差はなかった。「総死亡」も同様だった（同：1.04、0.91－1.20）。

次にサブグループ別解析だが、「P2Y12阻害薬」群におけるCVイベント抑制は、「急性冠症候群vs.安定CAD」、「脳心腎合併症の有無」や「年齢の高低」、「性別」、「肥満度」、「喫煙の有無」、「地域」など16因子のいずれにも、有意な影響を受けていなかった。また「クロピドグレル（全体の62％） vs. チカグレロル」間にも有意な交互作用はなく、Valgimigli氏はこれを、いわゆる「クロピドグレル抵抗性」がCVイベント抑制作用に影響を及ぼしていない傍証になる、と記者会見にて述べた。

一方、唯一、有意に近い交互作用を認めたのが、血行再建法の違いだった（P=0.074）。CABG施行例（n= 2547）における「P2Y12阻害薬」群CVイベントHRが0.89（95％CI：0.68－1.17）だったのに対し、PCI例（n= 13241）では0.70（同：0.56－0.86）と減少率が著明に大きい傾向を認めた。

Valgimigli氏はこれらの結果から、CAD例に対するSAPTには、アスピリンよりもP2Y12阻害薬が推奨されるべきではないかと結論した。

これに対し指定討論者のSteffen Massberg氏（ミュンヘン大学、ドイツ）は、①対象患者（平均64歳）は実臨床よりも若いのではないか、②出血既往例が0.4％というのは低すぎないか（セレクションバイアスの存在）、③プラスグレルのデータはないのに（解析対象試験に含まれず）「P2Y12阻害薬」と括って良いか、④「総死亡」への影響を考えると費用対効果に問題はないか―などと指摘し、アスピリンよりもP2Y12阻害薬が優先されるべきCADはきわめて限られるとの見解を示した。

本試験はスイスの学術組織から資金提供を受けて実施され、営利企業は一切関与していないとのことである。

＊ASCET、ACDET、CAPRIE、DACAB、GLASSY、HOST-EXAM、TiCAB。

TOPIC 7　リウマチ性心疾患心房細動に対するDOACはビタミンK拮抗薬に勝らず：RCT“INVICTUS”

非弁膜症性（NV）心房細動（AF）に頻用されている直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）だが、リウマチ性心疾患AFへの有用性は不明である。この点を明らかにすべく実施されたランダム化比較試験（RCT）“INVICTUS”が報告され、転帰改善作用はビタミンK拮抗薬（VKA）に有意に劣っていた。Ganesan Karthikeyan氏（全インド医科学研究所）による報告から紹介したい。

INVICTUS試験の対象は、「僧帽弁狭窄」、あるいは「CHA₂DS₂-VAScスコア≧2」か「心エコー上左房血栓」を認めた、AF合併リウマチ性心疾患4531例である。アフリカ、アジア、ラテンアメリカを中心とする24カ国から登録された。

患者背景は、既に報告されているNVAF対象大規模RCTとは大きく異なった。まず、より「若年」（平均年齢：50.5歳）で、「女性」の割合が高かった（72.3％）。また（当然だが）僧帽弁狭窄例の占める割合は85.3％と高く、一方、43.6％が「CHA₂DS₂-VAScスコア：0－1」だった。

これら4531例は、DOAC（リバーロキサバン20mg／日。腎機能低下例では減量）群（2275例）と、VKA（目標INR：2－3）群（2256例）にランダム化され、非盲検下で観察された。

その結果、平均3.1年間の観察後、「脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞・血管系／原因不明死亡」（1次評価項目）の発生率は、DOAC群：8.2％／年、VKA群：6.5％／年となり、DOAC群でリスクは有意に高かった（ハザード比［HR］：1.25、95％信頼区間［CI］：1.10－1.41）。

これら1次評価項目中、大半を占めたのは「死亡」であり、やはりDOAC群のリスクが有意に高かった（HR：1.23、95％CI：1.09－1.40）。Karthikeyan氏によれば、両群間の死亡の差は主として、「心不全死」と「突然死」によりもたらされた（「心不全入院」には群間差なし）。

なお、試験期間中の心不全治療薬の使用状況は、両群間で同様だったという（VKA群におけるINR測定のための頻回受診が、心不全治療を変えたわけではない）。また、両群間の「大出血」と「頭蓋内出血」発現率には差がなかった。

いずれにせよ、脳卒中・塞栓症、出血の差だけではDOAC群における死亡リスク増加（「最も予想外の結果」とKarthikeyan氏）の説明はつかないため、さらなる解析が待たれる。

本試験でもう1つ目を引いたのは、VKA群の良好な「服薬コンプライアンス達成率」と「INR達成率」である。試験開始4年後で比べると、DOACコンプライアンス達成率が79％だったのに対し、VKAは96.4％だった。VKA群における高値の理由は不明だという。

さらに、VKA群の「INR：2－3」達成率の推移をみると、試験開始直後こそ33.2％だったものの、1年後には59.0％まで改善され、2年後にはさらに65.3％まで上昇。その後はそのレベルが維持された。

なお、両群の1次評価項目発生曲線は、当初VKA群が上を行っていたが、途中でDOAC群と交差して下となり、試験終了時まで差は拡大し続けた。そしてその交差を認めたのは、試験開始後およそ18カ月の時点だった（ただしKarthikeyan氏は、INR改善と転帰向上の因果関係に懐疑的）。

さて、予想外に低く感じられるDOAC群の継続率だが、先行するNVAF対象RCTでも同様だとKarthikeyan氏は指摘する。確かに、RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AFの各試験においても、DOACの中止率は、20～35％だった。

本試験はBayerからの資金提供を受けて実施された。また報告と同時に、N Engl J Med誌ウェブサイトで公開された^17）。

【文献】

1） Anker SD, et al:N Engl J Med. 2021;385(16): 1451-61.

2） 宇津貴史:医事新報. 2021;5089:64-9.

3） Butler J, et al:J Am Coll Cardiol HF. 2022;10(9): 651–61.

4） Solomon SD, et al:N Engl J Med. 2022;387(12): 1089-98.

5） Vaduganathan M, et al:Lancet. 2022;400(10354): 757-67.

6） Hermida RC, et al:Eur Heart J. 2020;41(48):4565-76.

7） de la Sierra A, et al:Hypertension. 2009;53(3): 466-72.

8） Poulter NR, et al:Hypertension. 2018;72(4):870-3.

9） Turgeon RT, et al:Hypertension. 2021;78(3):871-8.

10） Burnier M, et al:J Hypertens. 2020;38(8):1396-406.

11） Yusaf S, et al:N Engl J Med. 2021;384(3):216-28.

12） 宇津貴史:医事新報. 2020;5043:64-6.

13） Bangalore S, et al:Am J Cardiol. 2017;119(3): 379-87.

14） Castellano JM, et al:N Engl J Med. 2022;387(11): 967-77.

15） Svendsen JH, et al:Lancet. 2021;398(10310): 1507-16.

16） Diederichsen SZ, et al:JAMA Neurol. 2022;79(10): 997-1004.

17） Connolly SJ, et al:N Engl J Med. 2022;387(11): 978-88.