執筆：宇津貴史（医学レポーター／J-CLEAR会員）

6月23日から4日間、第83回目となる米国糖尿病学会（ADA）学術集会が米国サンディエゴで開催された。オンラインでの参加も昨年までと同様に可能である。新規減量薬の臨床試験に注目が集まったようだが、ここではそれ以外の演題を報告したい（7月上旬Web掲載記事に加筆・修正）。

TOPIC 1
「eGFR＜30mL／分／1.73m²」例へのメトホルミン継続にメリット？─香港大規模観察

「推算糸球体濾過率（eGFR）＜30mL／分／1.73m²」例へのメトホルミン投与は世界的に禁忌とされている。乳酸アシドーシスのリスクを考慮した結果だが、心血管系（CV）疾患への影響を考慮しても妥当な基準だろうか。

この点について本学会では、「eGFR＜30mL／分／1.73m²」であっても2型糖尿病（DM）例に対するメトホルミン継続が有用である可能性が報告された。報告者は香港中文大学のAimin Yang氏である。

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同氏らが解析対象としたのは、メトホルミン開始後にeGFRが「＜30mL／分／1.73m²」（CKD-EPI評価）まで低下した香港在住の2型DM3万5206例中、その後最低6カ月間メトホルミンを継続した2万6086例と完全に中止した7500例である。末期腎不全例や急性腎障害例は除外されている。

平均年齢はメトホルミン「継続」群：75.0歳、「中止」群：71.7歳、eGFR平均値は「継続」群：27.0mL／分／1.73m²、「中止」群：26.6mL／分／1.73m²だった（いずれも検定なし）。心腎保護薬は「継続」群の78.3％、「中止」群の81.1％がレニン・アンジオテンシン系阻害薬を服用し、スタチン服用率は順に56.8％と60.0％だった。一方、SGLT2阻害薬服用例は、ほとんどいなかった。

これら3万3586例の転帰を、死亡までの観察期間中央値3.4年という観察期間で比較した。

その結果、「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」はメトホルミン「継続」群の16.1％、「中止」群の17.3％で発生した。「中止」群におけるこれらイベントのハザード比（HR）は、両群の背景因子を傾向スコア・オーバーラップ重みづけで補正後、1.38（95％信頼区間［CI］：1.27－1.50）の有意高値となった。同様に「心不全」も「中止」群における補正後HRは1.55（1.43－1.66）と有意に高く、「末期腎不全」も同様だった（HR：1.65［1.55－1.75］）。

これらの結果は、観察開始時CV疾患合併の有無を問わず認められた。

「総死亡」も、メトホルミン「中止」群で有意に高リスクだった（HR：1.26［1.21－1.31］、42.9 vs. 49.5％）。内訳を見ると「がん死」には有意差を認めないものの、「中止」群では「CV死亡」に加え「肺炎死」リスクが有意に上昇していた（HR：1.17［1.07－1.26］、10.3 vs. 10.8％）。

質疑応答では、担当医がメトホルミンの「継続」または「中止」を決める際に考慮したすべての要因が補正できているのかとの疑問が出された。メトホルミンを用いた従来のランダム化比較試験（RCT）で観察されなかった有効性が大きく認められた点も、そのような疑念を強めたようだ。また「継続」群におけるメトホルミン用量も明らかにはされなかった。

その一方、「eGFR＜30mL／分／1.73m²」例に対するメトホルミンの有用性を検討したこと自体については、RCT不在の領域であることもあり大いに賞賛されていた。

本報告には利益相反の開示がなかった。

TOPIC 2　
痩身者でも糖代謝増悪の背景にインスリン感受性の低下─韓国10年観察研究

2022年に公開された「糖尿病治療のエッセンス」（「日本糖尿病対策推進会議」編）には、「日本人においては，より低いBMI［25未満、編注］でも（略）インスリン抵抗性が糖尿病の病態に強く影響する場合もある」と記されている。では痩身者の2型糖尿病（DM）発症に、インスリン抵抗性はどれほど関与しているのだろう。

本学会ではこの点について興味深い観察研究が、韓国から報告された。報告者は釜山大学のDoohwa Kim氏。痩身者の2型DM発症におけるインスリン抵抗性の重要性が示唆される結果となった。

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同氏らが解析対象としたのは、韓国住民コホート（1万38名）中、糖代謝異常（ADA基準）を認めなかった3700名である。

観察開始時の平均年齢は51.1歳、男性が47％だった。そしてBMI平均値は「24.1kg／m²」で、比較的痩身の集団と考えられる。

これら3700名を10年間観察し、DM予備群（PreDM）への移行、ならびに2型DM発症を観察した。

その結果、59.7％がPreDMへ移行、6.5％が2型DMを発症した。PreDM移行群と2型DM発症群では観察開始時に比べ観察終了時、BMIの有意増加を認めたものの、増加幅はPreDM移行群で0.2、2型DM発症群でも0.3弱だった（多くの例が痩身を維持）。

まず、インスリン感受性と糖代謝増悪の関係を見ると、観察開始時には群間差のなかったインスリン感受性だが、経時的に群間差が広がった。その結果、10年間の低下率は糖代謝「非増悪」群16.6％に対し「PreDM移行」群は31.1％、「2型DM発症」群では46.6％となっていた（検定なし）。

一方、β細胞機能は観察開始時点で既に「非増悪」「Pre DM移行」「2型DM発症」群の順で低くなり、その後10年間の低下率も9.3％、16.6％、42.8％と、糖代謝が悪化するほど大きい傾向を認めた（いずれも群間差の検定なし）。

そこで次に「インスリン抵抗性増悪」が糖代謝増悪に与える影響を、観察開始時のβ細胞機能の高低別に比較した（「観察開始時のβ細胞機能の高低」と「観察中のインスリン感受性低下幅の大小」で4群に分類して比較）。

その結果、「PreDM移行」率は、観察開始時「β細胞機能」の高低を問わず、「インスリン感受性」低下幅が大きい群で有意に高くなっていた（下記参照）。

同様に2型DM発症リスクも、インスリン抵抗性増悪に伴うリスク上昇を認めた。ただし有意差となったのはβ細胞機能「低」群のみである。β細胞機能「高」群でインスリン抵抗性が低下したにもかかわらず2型DM発症リスクが有意に上昇しなかった理由をKim氏は、正常なβ細胞機能により「代償」されるためだろうと考察していた。

〈「PreDM」への移行率〉
観察開始時β細胞機能「高」
観察中インスリン感受性低下幅
「大」群：38.2％
「小」群：26.9％
（P＜0.001）

観察開始時β細胞機能「低」
観察中インスリン感受性低下幅
「大」群：50.6％
「小」群：34.7％
（P＜0.001）

〈2型DM発症率〉
観察開始時β細胞機能「高」
観察中インスリン感受性低下幅
「大」群：2.5％
「小」群：1.3％
（P=0.119）

観察開始時β細胞機能「低」
観察中インスリン感受性低下幅
「大」群：6.5％
「小」群：2.6％
（P=0.001）

これらよりKim氏は、痩身者であっても生活習慣改善を介したインスリン感受性維持が、特にβ細胞機能低下例では、糖代謝異常抑制の観点から重要だろうと結論づけた。

本試験には開示すべき利益相反はないということである。

TOPIC 3　
GLP-1／GIPアゴニストによる減量は「代謝適応」を惹起せず？─小規模RCT

肥満例が減量に成功した場合、減量に伴う消費エネルギー量減少を認めるケースが多い。「代謝適応」と呼ばれる現象であり、減量の維持を困難にする一因と考えられている^1）。

一方GLP-1／GIPアゴニストであるチルゼパチドでは、減量に伴うエネルギー消費の「増加」がマウスを用いた研究で明らかになっており^2）、「代謝適応」を引き起こさない可能性が指摘されていた。ではヒトではどうか？

本学会ではこの点を検討した小規模ランダム化比較試験（RCT）が、米国・ペニントン生物医化学研究所のEric Ravussin氏により報告された。

■

Ravussin氏らが検討対象としたのは、22～59歳で糖尿病（DM）を合併していない肥満者55例である。平均年齢は50歳弱、平均体重は100kg強、BMI平均値は37kg／m²だった。

これら55例はチルゼパチド（2.5→15mg／日）群とプラセボ群にランダム化後、二重盲検下で18週間観察され、観察期間前後のエネルギー代謝や体組成などが比較された。エネルギー代謝指標とされたのは、摂食と身体活動の影響を受けにくい「睡眠時エネルギー代謝率」である。

その結果、まず体重は、チルゼパチド群の95.8％が18週間で「12％超」の減量を達成した。プラセボ群は8.0％のみである。

そして1次評価項目である「睡眠時エネルギー代謝率」は18週間後、チルゼパチド群でおよそ400kcal低下し、低下幅はプラセボ群よりも有意に大きかった（開始時「代謝率」補正後）。しかし開始時「代謝率」に加え「除脂肪・脂肪重量減少幅」で補正すると、両群の18週間後「睡眠時エネルギー代謝率」に有意差はなかった。これらのデータをもとにRavussin氏は「チルゼパチドによる減量は代謝適応を引き起こさない」との見解を示した。

体組成に与える影響はどうか。

まず呼吸商の評価からは、チルゼパチド使用開始後に「脂肪」燃焼の有意増加、「炭水化物」と「蛋白質」燃焼の有意減少が認められた。特に炭水化物の燃焼抑制が著明だった（プラセボ群はいずれも有意な変動なし）。

次に体組成そのものを比較すると、チルゼパチド群ではプラセボ群に比べ「脂肪」重量が約6kg、「除脂肪」重量も3.5kgほど、有意に低値となっていた（DXA評価）。

なお、チルゼパチド群における有害事象は、「悪心」が最多（51.9％）で「便秘」「注射部位反応」（いずれも37.0％）、「嘔吐」（25.9％）が続いた。また、重篤有害事象として膵炎が1例で報告されている。

質疑応答においてRavussin氏は、2型DMを合併していても同様の結果だろうと考察していた。

本試験の資金提供源については開示がなかった。なお、責任著者と半数以上の著者はEli Lilly and Company（米国）社員だった。

TOPIC 4　
2型DM例への短期インスリン治療による「寛解」の成否は治療開始時「β細胞機能」と相関─RCT後付解析

罹患歴の短い2型糖尿病（DM）では短期のインスリン治療により、約6～4割で3～24カ月間のDM「寛解」が得られるという^3）。しかし、どのような例で寛解の可能性が高いのかについては見解は必ずしも一致していない。

この点に関し本学会では、ランダム化比較試験（RCT）“PREVAIL”^4）データの後付解析から、インスリン治療開始時の「β細胞機能」のみが「寛解」の有無と相関するとのデータが示された。報告者はカナダ・トロント大学のRavi Retnakaran氏である。

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PREVAIL試験の対象は、「DM罹患期間が7年未満」で「3剤以上の血糖降下薬を服用していない」30歳以上のカナダ在住2型DM90例。インスリン、GLP-1受容体作動薬（GLP-1-RA）使用例は除外されている。

これら90例は基礎インスリン群、基礎・追加インスリン療法群、基礎インスリン・GLP-1-RA併用群にランダム化され、8週間加療・中止後12週間経過時の糖代謝諸項目が評価された。

今回評価されたのは治療中止12週間後の「2型DM寛解」である。寛解の定義は「あらゆるDM治療薬中止下で『HbA1c＜6.5％』が3カ月以上持続」とされた。

解析対象は「β細胞機能」と「インスリン感受性」評価が可能だった90例。全例割り付け群を問わず、「早期インスリン治療」例として扱われた。

その結果、31例（34％）で「寛解」が得られた。

背景因子を「非寛解」群と比較すると、年齢、性別、罹病期間、試験前DM治療薬数、BMI、腹囲径のいずれにも、有意な群間差はなかった。なおBMI平均値は「寛解」群：30.7kg／m²、「非寛解」群：32.0kg／m²である。

また上記3治療群の占める割合も、両群で同等だった。

一方、試験開始時の「β細胞機能」は「寛解」群で有意に高かった（ISSI-2など4つの指標で評価）。

対照的にインスリン感受性／抵抗性の指標には、両群間に差を認めなかった（HOMA-IRは「寛解」群：3.8、「非寛解」群：4.2［P=0.49］。Matsuda Indexにも有意差なし）。

次に「寛解」の予知因子を多変量解析（ロジスティック回帰分析）で探ると、「β細胞機能」諸指標のみが残った（指標高値で「寛解」オッズ比も有意高値）。

一方、「年齢」「罹病期間」「試験前DM治療薬数」「BMI」は有意な因子とはならなかった。

従来、短期インスリン療法後2型DM「寛解」の可能性が高いとされてきた「若年」や「短罹患期間」「少DM治療薬数」などはおそらく、良好なβ細胞機能を反映する指標なのだろうとRetnakaran氏は考察していた。

これらより同氏は、短期インスリン治療による2型DM寛解を目指すのであれば、β細胞機能がある程度残存している時期から開始すべきだと結論づけている。

なお質疑応答では、本解析で用いられた「寛解」の定義に対して疑問が投げかけられた。1つは血糖降下治療中止後「3カ月間」という短期間で判断してよいか、という問いである。確かに今回の検討では34％で「寛解」が得られたとされたが、カプランマイヤー曲線を見ると治療中止100日後まで「HbA1c＜6.5％」が維持されていたのは、β細胞機能の高低を問わず20％前後のみだった。また「HbA1c＜6.5％」を「寛解」の基準としてよいかという声もきかれた（ADA基準でHbA1c「5.7－6.4％」はPreDM）。

PREVAIL試験は製薬会社以外から資金提供を受け実施された。また本報告は学会終了後、Diabetes Obes Metab誌に掲載された（数字は学会報告のまま）^5）。

TOPIC 5　
糖尿病発症前のβ細胞機能良好で認知機能低下リスク高？─DPP／DPPOS研究追加解析

よく知られている通り、2型糖尿病（DM）例では認知機能低下リスクが増加しており、45％が軽度認知障害を合併しているとの観察研究メタ解析^6）もある。

この認知機能低下をもたらすのは糖代謝異常だけではなく、インスリン動態の異常も関与しているようだ。米国・コロラド大学のAllison L. B. Shapiro氏が、DPP／DPPOS研究データを用いた解析結果として報告した。

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解析対象となったDPP／DPPOS研究では、2型DM発症高リスク例をメトホルミン群、プラセボ群、生活習慣改善強化群の3群にランダム化し、平均2.7年間DM発症抑制作用を比較後（DPP試験）、オープンラベルで観察を続けている（DPPOS）^7）。

今回の解析対象はその中の、試験開始12年後も2型DMを発症しておらず、かつ試験開始時のインスリン評価と開始時・終了時の認知機能評価データが揃っていた1054例である。

DPP試験開始時の平均年齢は51.8歳、認知機能評価時は63.7歳であり「認知機能を検討する研究としては比較的若年だ」とShapiro氏は指摘している。

これら1054例を対象に、β細胞機能（インスリンインデックス［IGI］）、インスリン感受性（「1／空腹時インスリン値」）が、その後の認知機能変化に与える影響を検討した。

β細胞機能とインスリン感受性が認知機能に与える影響の検討にあたっては、「DPPにおける治療群」「年齢」「性別」「教育を受けていた期間」だけでなく、「BMIの経時的変化」と「HbA1cの経時的変化」も変数として組み込んで多変量解析を実施した。

その結果、「記憶」（Verbal Learning Test評価）については「直後再生」「遅延再生」のどちらも、その変化はβ細胞機能とインスリン感受性のいずれとも相関していなかった。有意相関を認めた因子は「年齢」「教育期間」と「性別」（女性のほうが低リスク）のみである。観察期間中の「BMI」や「HbA1c」の変化とも相関していなかった。

一方、「実行機能」（Digital Symbol Substitution Test評価）は、「β細胞機能」と有意な逆相関を示したものの、「インスリン感受性」との有意相関は認めなかった。また「記憶」とは異なり「HbA1cの変化」も、「実行機能」とは有意な逆相関を示した。インスリン感受性や糖代謝異常と独立して、β細胞機能が「実行機能」と逆相関していたことになる。

「記憶」とβ細胞機能間に相関を認めなかった理由としてShapiro氏は、記憶障害も今後、遅延して発現するのではないかとの見解を示している。

さてβ細胞機能と実行機能が逆相関する機序として同氏は、高インスリン血症による脳のインスリン抵抗性惹起が認知機能低下をもたらす（動物実験に支持データありとのこと）、あるいは高インスリン血症が高トリグリセライド血症をきたし、アテローム動脈硬化性疾患が進展、結果として血管性認知症リスクが上がる可能性を考えているという。

なお既報ではインスリン抵抗性が認知機能低下のリスクとする報告が多い。これについて同氏は、それら報告のほとんどが2型DM発症例を対象としている、β細胞機能評価に空腹時インスリンを用いている（IGIは糖負荷後のインスリン分泌で評価）─などの点が本研究と異なると指摘している。会場からはこの点につき、従前の検討では「インスリン抵抗性」と「β細胞機能」の双方を評価していないものが多く、これら2因子を含む多変量解析を行っている本検討のほうが信憑性は高いとの意見も聞かれた。

本解析に関し開示すべき利益相反はないという。

TOPIC 6　
肥満例に対する減量手術は2型DMの死亡リスクを減少させるが非DMに比べると高─RCT“SOS”延長観察

肥満例に対する減量手術は非手術減量治療に比べ、術後24年間（中央値）にわたり死亡率を有意に低下させる（22.8 vs. 26.4％）。これは大規模ランダム化比較試験（RCT）“SOS”の延長観察から明らかになった^8）。

この減量手術による死亡抑制作用を術前2型糖尿病（DM）合併の「ある／なし」で検討すると、2型DM合併の有無を問わず減量手術後に死亡率は低値となったものの、多くが「寛解」したはずの術前2型DM例では寛解に伴い期待されたリスク低下は認められなかった。スウェーデン・イェーテボリ大学のJohanna C Andersson-Assarsson氏が報告した。

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同試験の対象は、BMIが男性「≧34」kg／m²、女性「≧38」kg／m²で、減量手術の適応があった37～60歳の4047例である。減量手術群では担当医判断の術式が施行され、対照群における非手術減量治療も担当医の判断で実施された（経過観察のみも可）。

今回はそのうちの4032例が解析対象となった。減量手術群の19.6％、対照群の15.0％が2型DMを合併していた。

これらを約20年間追跡した結果、まずBMIは、減量手術群では2型DM合併の有無を問わず、術前に比べ7.0kg／m²強の低値が維持された。推移を見ると減量手術直後の著減からは3.0kg／m²前後のリバウンドこそあったが、その後は増加することなく術前に比べ約7.0kg／m²の低値のまま推移した。

一方、対照（非手術）群のBMIは観察期間を通じほぼ不変だった（2型DM例で若干の低下傾向。非DM例ではその逆）。

次に今回の1次評価項目である「死亡」のリスクを見ると、「減量手術」群における対「対照」群補正後ハザード比（HR）は、2型DM合併群で0.77（95％信頼区間［CI］：0.61－0.97）、非合併群でも0.82（0.72－0.94）といずれも有意低値だった。なお「減量手術」によって延長された生存期間は、2型DM合併群で2.1年、非合併群は1.6年である。

ただし死亡率そのものは減量手術の有無を問わず、2型DM合併例で非合併例に比べ約2倍の有意高値だった。まず対照群で比べると、2型DM「非合併」例の死亡率が「約13／1000人年」だったのに対し、「合併」例では「27／1000人年」だった。減量手術群でも同様で、2型DM「非合併」例の「11弱／1000人年」に対し、「合併」例では「21／1000人年」である（数字はグラフより読み取り）。

心血管系死亡も同様で、DM合併の有無を問わず減量手術群では有意なリスク減少を認めたものの、2型DM「合併」例では「非合併」例に比べ、減量手術の有無を問わず発生率は2.5倍弱の高値だった（検定示されず）。

減量手術群では術後2年間の2型DM寛解率が72.3％、15年後でも30.4％と報告されていたため^9）、2型DMがもたらす悪影響の減弱が期待されていた。そのため今回の減量手術群における術前2型DM例の高死亡リスクには、フロアから驚きの声が上がっていた。

なお「がん死」リスクは2型DM合併の有無を問わず、減量手術群と対照群間に有意差はない。

報告者に開示すべき利益相反はないとのことである。

本報告は学会終了後、Int J Obesity誌に掲載された（数字等は学会報告のまま）^10）。

【文献】

1）Christoffersen BØ, et al:Obesity(Silver Spring). 2022; 30(4):841-57.

2）Coskun T, et al:Mol Metab. 2018;18:3-14.

3）Kramer CK, et al:Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1 (1):28-34.

4）Retnakaran R, et al:Nat Commun. 2022;13(1):6109.

5）Retnakaran R, et al:Diabetes Obes Metab. 2023;25 (9):2473-8.

6）You Y, et al:Acta Diabetol. 2021;58(6):671-85.

7）Perreault L, et al:Lancet. 2012;379(9833):2243–51.

8）Carlsson LMS, et al:N Engl J Med. 2020;383(16): 1535-43.

9）Sjöström L, et al:JAMA. 2014;311(22):2297-304.

10）Carlsson LMS, et al:Int J Obes(Lond). 2023;47(10): 931-8.